目 錄
2021年第二期總第70期
醫(yī)藥動(dòng)態(tài)
關(guān)于修訂奧沙利鉑制劑說(shuō)明書(shū)的公告
關(guān)于印發(fā)長(zhǎng)期處方管理規(guī)范的通知及政策解讀
臨床藥學(xué)、用藥指導(dǎo)
處方點(diǎn)評(píng)
藥物不良反應(yīng)
444例口服蘋(píng)果酸奈諾沙星膠囊患者不良反應(yīng)發(fā)生情況
非動(dòng)物源性胰島素所致過(guò)敏反應(yīng)的文獻(xiàn)匯總與分析
684例次頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素
藥事管理,、用藥小知識(shí)
中國(guó)首位諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主,，屠呦呦率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，驕傲地向全世界宣布,，新一代的青蒿素抗瘧組合再次戰(zhàn)勝了已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的瘧原蟲(chóng)!
同時(shí),，利用青蒿素治療“紅斑狼瘡”也取得了突破性的成果！這種被稱為不是“絕癥的絕癥”,，困擾了很多人一輩子,，讓很多人生不如死
這位與愛(ài)因斯坦、居里夫人,、艾倫.圖靈齊名,，20世紀(jì)最偉大的科學(xué)家，89歲高齡的神仙奶奶,，又一次挽救了無(wú)數(shù)人的生命,！
國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》近期刊載了屠呦呦團(tuán)隊(duì)該項(xiàng)重大研究成果和“青蒿素抗藥性”治療應(yīng)對(duì)方案，引發(fā)業(yè)內(nèi)強(qiáng)烈關(guān)注.
這兩個(gè)成果中,，其中任何一個(gè)都足以震驚世界,。今天，兩項(xiàng)科研成果同時(shí)發(fā)布，只能說(shuō),，作為20世紀(jì)最偉大的科學(xué)家,，屠呦呦，名至實(shí)歸,！
今天,，我們?cè)俅谓o孩子們講述屠呦呦的故事，告訴他們,，這才是你們?cè)撊プ返拿餍恰?/span>
先說(shuō)下瘧疾,，大家都知道，瘧疾在熱帶地區(qū),，比如非洲等傳播很廣,，是非常兇險(xiǎn)的傳染病。
傳播途徑也很簡(jiǎn)單,，就是蚊子,，蚊子把瘧原蟲(chóng)帶入到人體內(nèi)，繼而產(chǎn)生瘧疾,。
如果帶的是惡性瘧原蟲(chóng),，這個(gè)事情就非常的麻煩，被感染的人會(huì)全身發(fā)冷,、發(fā)熱,、多汗，長(zhǎng)期多次發(fā)作后,，可引起貧血和脾腫大,，民間俗稱的打擺子就是這個(gè)。
一旦在腦部發(fā)展會(huì)形成腦瘧疾,，這個(gè)事情非常的麻煩,，甚至可能引發(fā)腦死亡等嚴(yán)重的癥狀。
現(xiàn)在全世界都沒(méi)有一些很好的方法去根治,，最常見(jiàn)的預(yù)防方法只有殺滅蚊子
這是百年前,，1912年巴拿馬運(yùn)河流域工作者在殺滅蚊子。蚊子殺了100多年還是沒(méi)能徹底消滅瘧疾的傳染,�,？梢韵胂筮@個(gè)病多可怕,。
瘧疾的歷史太長(zhǎng)了,，可考證的就有上千年。我們出土的3500年前的殷商甲骨文中就有對(duì)瘧疾的記載
我們著名的康熙大帝就曾經(jīng)得過(guò)這個(gè)病差點(diǎn)送命
屠呦呦和青蒿素
而隨著耐藥性的增加和各類(lèi)新發(fā)生的瘧疾情況,，奎寧也漸漸不是那么有效,，這個(gè)時(shí)候，屠呦呦站了出來(lái)
她在當(dāng)時(shí)，全靠著個(gè)人的走訪,，就整理出一本有關(guān)瘧疾治療的方劑小冊(cè)子,，發(fā)給全國(guó)的研究者參考
這些都是她一字一句寫(xiě)出來(lái)的，整整640個(gè)方子
事實(shí)上,，這類(lèi)的方劑手冊(cè)對(duì)后期的研究起到了非常大的作用
其中就包括了后期大家熟知的瘧疾救命藥：青蒿
青蒿的取非常艱難。根據(jù)同事們的回憶,，當(dāng)時(shí)做了很多很多的藥物,，很多藥物在動(dòng)物身上有效,，到了人身上就不行，比如提取了辣椒,、胡椒,、明礬等常見(jiàn)物品
事實(shí)上即使是當(dāng)初篩選青蒿，也僅僅只有68%的有效率,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到普遍治療的效果,。瘧疾作為一種非常古老的疾病，東晉時(shí)期很多醫(yī)生還專門(mén)對(duì)這個(gè)病進(jìn)行論述,�,！澳靡话亚噍锝g成汁能治療瘧疾
當(dāng)然，老祖宗們不可能具體去分析到底什么原理,，只知道青蒿能治療瘧疾,。所采取的方式也是比較原始
但這給了屠呦呦很大的靈感，因?yàn)檫@個(gè)“原始”的方式恰恰顯示出老祖宗們的智慧,！大家有沒(méi)有發(fā)現(xiàn),，這個(gè)青蒿的用法，老祖宗們是“絞汁”服用,，而不是我們常見(jiàn)的中藥煎煮
屠呦呦忽然意識(shí)到問(wèn)題,，為何她做青蒿只有68%的有效率,？因?yàn)樗彩前凑諅鹘y(tǒng)思路去水煎或者乙醇浸泡，是不是就是這步出了問(wèn)題,？反而把青蒿的有效成分破壞了,？高溫才是最忌諱的？
在此之前,，屠呦呦已經(jīng)篩選了200多種中藥,，無(wú)一成功。事后屠呦呦回憶到這個(gè)老祖宗的智慧的時(shí)候認(rèn)為的確有道理,，在傳統(tǒng)水煎中藥一統(tǒng)天下的時(shí)候?yàn)楹卫献孀趥兤珜?duì)青蒿就是不煮,？而是榨汁來(lái)喝？
但是科學(xué)實(shí)驗(yàn)不是那么簡(jiǎn)單,，青蒿渾身其實(shí)分為很多部分,，葉子、桿,、根,，到底哪個(gè)部分有用？
而且不同的制備方法對(duì)于做出的東西也是不一樣的,，于是她就不斷反復(fù)嘗試,。我們現(xiàn)在都知道青蒿素是她做出來(lái)的，但是沒(méi)多少人知道,，即使青蒿本身的提取也是經(jīng)過(guò)極其漫長(zhǎng)的過(guò)程
一直到1971年10月,，青蒿提取物第191號(hào)樣品（同樣的青蒿提取物前面已經(jīng)做了100多個(gè)樣品都沒(méi)成功）出現(xiàn)了對(duì)瘧疾100%的抑制率！她非常高興,，猴子身上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也是100%,我們都知道青蒿素是屠奶奶的重要作品,，但是大家可曾知道，那個(gè)時(shí)候她把整個(gè)研究結(jié)果都毫無(wú)保留的奉獻(xiàn)給了國(guó)家,，完全沒(méi)有一絲一毫的保留,她的愿望就是更多的人參與進(jìn)來(lái),，說(shuō)不定有水平更高的人能把這個(gè)青蒿做出來(lái).
“青蒿素不是我屠呦呦的，是屬于國(guó)家和人民的,�,！崩弦惠吙茖W(xué)家的品質(zhì)是我們非常敬仰的，那種無(wú)私那種精神令我們非常感動(dòng)
她只要取得任何成績(jī),，馬上就向全國(guó)匯報(bào),，自始至終都懷著一顆非常廣闊的胸懷，而真正讓我們震撼的是下面要說(shuō)的事情.
以身試藥
當(dāng)時(shí)的青蒿素雖然有效,，但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)了很大的問(wèn)題,，就是毒副作用！這個(gè)就大大阻礙了這個(gè)藥物的推廣,，現(xiàn)在擺在面前的問(wèn)題嚴(yán)重
1,、對(duì)動(dòng)物有毒副作用,，對(duì)人體有多少毒副作用,？
2,、到底多少劑量才是安全的？
誰(shuí)都不知道,！因?yàn)闆](méi)有人體試驗(yàn),，也很難做人體試驗(yàn)，況且瘧疾的發(fā)病有時(shí)間規(guī)律,，夏季7～10月份是高發(fā)季節(jié),，到了冬天就少很多了，蚊子都死了想得病都困難.
得�,�,？是的，你或許已經(jīng)猜到了,，我們以前寫(xiě)過(guò)很多老一輩科學(xué)家,，在當(dāng)時(shí)臨床試驗(yàn)條件極為艱苦的情況下，很多偉大的科學(xué)家都會(huì)用生命選擇一種方式：以身試藥�,�,！
我們以前寫(xiě)過(guò)很多科學(xué)家，比如糖丸爺爺也是以身試藥,，我們實(shí)在沒(méi)想到屠呦呦奶奶當(dāng)年為了測(cè)試青蒿素的毒副作用,，也毅然和2位同事一起，親自試驗(yàn)青蒿素的毒副作用.
她們住進(jìn)了北京東直門(mén)醫(yī)院,，在還不確定療效的情況下,，自己拼死去為我們?cè)囁帲?/span>
所幸青蒿素并沒(méi)有顯示出人體的毒副作用，隨后更大的臨床試驗(yàn)開(kāi)展,，在海南開(kāi)展后遇到困難,，她發(fā)揮才智，把片劑改成了膠囊取得了巨大的成功.
此后,，青蒿素正式走向臨床,，她也獲得了國(guó)家級(jí)的發(fā)明獎(jiǎng)?wù)?/span>
隨即，青蒿素更是被推廣到世界,，因?yàn)榍噍锼氐脑靸r(jià)極為低廉,，這對(duì)全世界的推廣起到了非常大的作用,，用低廉隨處可見(jiàn)的中國(guó)植物做出的藥物一個(gè)療程才幾美元而已
2001年更是被世衛(wèi)組織推廣到全世界，成為了瘧疾的首選藥，拯救了無(wú)數(shù)的瘧疾患者.
就是屠奶奶的青蒿素拯救了數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的瘧疾患者,，她在2015年獲得了諾貝爾生物學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
中國(guó)的科學(xué)家得到了全世界的認(rèn)可和尊敬,！
攻克世界難題：青蒿素耐藥性
而事實(shí)上，她并沒(méi)有停止研究的腳步,，在她的推動(dòng)下，中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在現(xiàn)代化科技的幫助下得到了全新的應(yīng)用.
成立了青蒿素的研究中心,，很多地區(qū)也相繼用實(shí)驗(yàn)室等科學(xué)手段全面繼承和發(fā)揚(yáng)了中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué).
從某種意義上說(shuō),，屠奶奶不僅僅是發(fā)明了青蒿素，更是把中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)用現(xiàn)代科學(xué)手段繼續(xù)發(fā)揚(yáng)光大,。
而且更加難能可貴的是,，她并沒(méi)有躺在巨大的榮譽(yù)上止步不前，她2015年獲得諾比爾獎(jiǎng),，屠奶奶1930年生人,，她如今已經(jīng)89歲高齡了，但是她依然沒(méi)有停止研究.
她時(shí)刻關(guān)注著青蒿素對(duì)于瘧疾的治療進(jìn)程,，在我們都在為她喝彩的時(shí)候她卻已經(jīng)在著手進(jìn)行青蒿素的耐藥研究,，沒(méi)錯(cuò)，和當(dāng)年的奎寧一樣,，瘧原蟲(chóng)實(shí)在太過(guò)狡猾!
青蒿素在人體內(nèi)半衰期（藥物在生物體內(nèi)濃度下降一半所需時(shí)間）很短,，僅1至2小時(shí)，而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為三天,，青蒿素真正高效的殺蟲(chóng)窗口只有有限的4至 8小時(shí),。
而現(xiàn)有的耐藥蟲(chóng)株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時(shí)進(jìn)入休眠狀態(tài),，以規(guī)避敏感殺蟲(chóng)期.
青蒿素聯(lián)合療法是目前世衛(wèi)組織大力推廣的一線抗瘧療法,，是當(dāng)前全球抗瘧的最重要武器。一旦瘧原蟲(chóng)普遍對(duì)其產(chǎn)生抗藥性,，后果將十分嚴(yán)重,，全世界科學(xué)家都非常擔(dān)心“青蒿素抗藥性”進(jìn)一步惡化.
眼看著幾十年研究的成果慢慢的失去效能，屠奶奶以接近90歲的高齡再次扛起了青蒿素耐藥性研究的大旗.
突破,！用青蒿素治療紅斑狼瘡
如果光是瘧疾抗藥性還不夠,！屠奶奶甚至利用青蒿素開(kāi)始治療困擾很多人一輩子，讓很多人生不如死的一種“不是絕癥的絕癥”：紅斑狼瘡
紅斑狼瘡早到現(xiàn)在為止尚無(wú)特效藥可以治療,。一旦發(fā)作起來(lái)真的生不如死,，發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛,、肌肉痛,、面部蝶形紅斑、口腔潰瘍……而且這個(gè)是屬于系統(tǒng)免疫性疾病,，很多都來(lái)自遺傳,，想擋都擋不住。
全世界其實(shí)對(duì)紅斑狼瘡都是保守治療,，即使最新的SLE治療法也不一定適用于每個(gè)人,，而且價(jià)格不菲,，不是所有人都治療的起,劃時(shí)代的網(wǎng)絡(luò)鼻祖小說(shuō)痞子蔡寫(xiě)的《第一次的親密接觸》中女主“輕舞飛揚(yáng)”得的就是這個(gè)病.
實(shí)在沒(méi)想到，屠奶奶竟然利用青蒿素治療了這個(gè)�,�,！
根據(jù)屠呦呦團(tuán)隊(duì)前期臨床觀察，青蒿素對(duì)盤(pán)狀紅斑狼瘡,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療有效率分別超90%,、80%,，世衛(wèi)組織全球項(xiàng)目主任佩德羅?阿隆索肯定了這種可能.
注意,！這已經(jīng)到了臨床試驗(yàn)階段！不是紙上談兵,！
該臨床試驗(yàn)一期于2018年5月正式啟動(dòng),，設(shè)計(jì)樣本共120例,，由北京協(xié)和醫(yī)院,、北京大學(xué)第一醫(yī)院、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院等全國(guó)15家牽頭單位共同參與開(kāi)展.
目前效果良好！屠呦呦說(shuō)：“青蒿素對(duì)治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢(shì),，我們對(duì)試驗(yàn)成功持謹(jǐn)慎的樂(lè)觀。
不僅瘧疾耐藥的患者有希望,，紅斑狼瘡的病人也今天，兩張圖震驚了全世界!
中國(guó)首位諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主,，屠呦呦率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì),，驕傲地向全世界宣布，新一代的青蒿素抗瘧組合再次戰(zhàn)勝了已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的瘧原蟲(chóng)!
今天,，“屠呦呦”三個(gè)字,，占據(jù)了各大網(wǎng)站的熱搜。有人說(shuō)：“這才是熱搜應(yīng)該有的模樣”
關(guān)于修訂奧沙利鉑制劑說(shuō)明書(shū)的公告
根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果,，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全,，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局決定對(duì)奧沙利鉑制劑（包括注射用奧沙利鉑,、奧沙利鉑注射液、奧沙利鉑甘露醇注射液）說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂�,，F(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)公告如下:
一,、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照奧沙利鉑制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求（見(jiàn)附件）,，于2021年11月22日前報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)備案.
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的,，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致,。在備案之日起生產(chǎn)的藥品,，不得繼續(xù)使用原藥品說(shuō)明書(shū)。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽予以更換.
二,、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開(kāi)展深入研究,，采取有效措施做好藥品使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師,、藥師合理用藥.
三,、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說(shuō)明書(shū)的修訂內(nèi)容,，在選擇用藥時(shí),，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說(shuō)明書(shū)進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析
四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū),，使用處方藥的,，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。
五,、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門(mén)應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說(shuō)明書(shū)修訂和標(biāo)簽,、說(shuō)明書(shū)更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處.
特此公告
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關(guān)于印發(fā)長(zhǎng)期處方管理規(guī)范（試行）的通知
通知內(nèi)容
第一章 總則
第一條?為規(guī)范長(zhǎng)期處方管理,，推進(jìn)分級(jí)診療,，促進(jìn)合理用藥，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全,，根據(jù)《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》《藥品管理法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》《處方管理辦法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》等相關(guān)規(guī)定,，制定本規(guī)范
第二條?本規(guī)范所稱長(zhǎng)期處方是指具備條件的醫(yī)師按照規(guī)定，對(duì)符合條件的慢性病患者開(kāi)具的處方用量適當(dāng)增加的處方
第三條?長(zhǎng)期處方適用于臨床診斷明確,、用藥方案穩(wěn)定,、依從性良好、病情控制平穩(wěn),、需長(zhǎng)期藥物治療的慢性病患者.
第四條?治療慢性病的一般常用藥品可用于長(zhǎng)期處方.
第五條?醫(yī)療用毒性藥品,、放射性藥品、易制毒藥品、麻醉藥品,、第一類(lèi)和第二類(lèi)精神藥品,、抗微生物藥物（治療結(jié)核等慢性細(xì)菌真菌感染性疾病的藥物除外），以及對(duì)儲(chǔ)存條件有特殊要求的藥品不得用于長(zhǎng)期處方.
第六條?地方衛(wèi)生健康行政部門(mén)應(yīng)當(dāng)根據(jù)實(shí)際情況,，制定長(zhǎng)期處方適用疾病病種及長(zhǎng)期處方用藥范圍.
第七條?本規(guī)范適用于全國(guó)各級(jí)各類(lèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的長(zhǎng)期處方管理工作,。鼓勵(lì)由基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)具長(zhǎng)期處方，不適宜在基層治療的慢性病長(zhǎng)期處方應(yīng)當(dāng)由二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)具
第八條?國(guó)家衛(wèi)生健康委負(fù)責(zé)全國(guó)長(zhǎng)期處方的監(jiān)督管理工作,�,？h級(jí)以上地方衛(wèi)生健康行政部門(mén)負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)長(zhǎng)期處方的監(jiān)督管理工作。
第二章??組織管理
第九條?醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)履行本機(jī)構(gòu)長(zhǎng)期處方管理的主體責(zé)任,，建立健全本機(jī)構(gòu)長(zhǎng)期處方管理工作制度,，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，滿足患者用藥需求.
第十條?開(kāi)具長(zhǎng)期處方的醫(yī)療機(jī)構(gòu),，應(yīng)當(dāng)配備具有評(píng)估患者病情能力的醫(yī)師,、能夠?qū)徍苏{(diào)劑長(zhǎng)期處方的藥師（含其他藥學(xué)技術(shù)人員,，下同）以及相應(yīng)的設(shè)備設(shè)施等條件.基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)不具備相應(yīng)條件的,，可以通過(guò)遠(yuǎn)程會(huì)診、互聯(lián)網(wǎng)復(fù)診,、醫(yī)院會(huì)診等途徑在醫(yī)聯(lián)體內(nèi)具備條件的上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)指導(dǎo)下開(kāi)具
第十一條?根據(jù)患者診療需要,，長(zhǎng)期處方的處方量一般在4周內(nèi)；根據(jù)慢性病特點(diǎn),，病情穩(wěn)定的患者適當(dāng)延長(zhǎng),，最長(zhǎng)不超過(guò)12周,超過(guò)4周的長(zhǎng)期處方，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格評(píng)估,，強(qiáng)化患者教育,，并在病歷中記錄，患者通過(guò)簽字等方式確認(rèn).
第十二條?醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按照衛(wèi)生健康行政部門(mén)制定的長(zhǎng)期處方適用疾病病種及長(zhǎng)期處方用藥范圍,，為符合條件的患者提供長(zhǎng)期處方服務(wù)
第十三條?醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以在普通內(nèi)科,、老年醫(yī)學(xué)、全科醫(yī)學(xué)等科室,，為患有多種疾病的老年患者提供“一站式”長(zhǎng)期處方服務(wù),，解決老年患者多科室就醫(yī)取藥問(wèn)題
第十四條?醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)具長(zhǎng)期處方，鼓勵(lì)優(yōu)先選擇國(guó)家基本藥物,、國(guó)家組織集中采購(gòu)中選藥品以及國(guó)家醫(yī)保目錄藥品
第十五條?基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)長(zhǎng)期處方用藥的配備,，確保患者長(zhǎng)期用藥可及,、穩(wěn)定
第十六條?地方衛(wèi)生健康行政部門(mén)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得以費(fèi)用控制,、藥占比、績(jī)效考核等為由影響長(zhǎng)期處方的開(kāi)具.地方衛(wèi)生健康行政部門(mén)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)長(zhǎng)期處方的審核、點(diǎn)評(píng),、合理用藥考核等工作,，長(zhǎng)期處方產(chǎn)生的藥品費(fèi)用不納入門(mén)診次均費(fèi)用、門(mén)診藥品次均費(fèi)用考核,，其他考核工作也應(yīng)當(dāng)視情況將長(zhǎng)期處方進(jìn)行單獨(dú)管理
第三章 長(zhǎng)期處方開(kāi)具與終止
第十七條?對(duì)提出長(zhǎng)期處方申請(qǐng)的患者,，醫(yī)師必須親自診查并對(duì)其是否符合長(zhǎng)期處方條件作出判斷
醫(yī)師在診療活動(dòng)中，可以向符合條件的患者主動(dòng)提出長(zhǎng)期處方建議
第十八條?醫(yī)師應(yīng)當(dāng)向患者說(shuō)明使用長(zhǎng)期處方的注意事項(xiàng),，并由其自愿選擇是否使用,；對(duì)不符合條件的患者，應(yīng)當(dāng)向患者說(shuō)明原因.
第十九條?首次開(kāi)具長(zhǎng)期處方前,，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)對(duì)患者的既往史,、現(xiàn)病史、用藥方案,、依從性,、病情控制情況等進(jìn)行全面評(píng)估，在確定當(dāng)前用藥方案安全,、有效,、穩(wěn)定的情況下，方可為患者開(kāi)具長(zhǎng)期處方,。首次開(kāi)具長(zhǎng)期處方,，應(yīng)當(dāng)在患者病歷中詳細(xì)記錄有關(guān)信息.
第二十條?原則上，首次長(zhǎng)期處方應(yīng)當(dāng)由二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有與疾病相關(guān)專業(yè)的中級(jí)以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師開(kāi)具,，或由基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)具有中級(jí)以上專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師開(kāi)具,。再次開(kāi)具長(zhǎng)期處方時(shí)，應(yīng)當(dāng)由二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)疾病相關(guān)專業(yè)醫(yī)師,，或基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)醫(yī)師開(kāi)具,。鼓勵(lì)患者通過(guò)基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)簽約家庭醫(yī)生開(kāi)具長(zhǎng)期處方,邊遠(yuǎn)地區(qū)或條件不具備的地區(qū)可適當(dāng)放寬要求，具體要求由省級(jí)衛(wèi)生健康行政部門(mén)根據(jù)實(shí)際情況另行規(guī)定
第二十一條?醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者病歷信息中的首次開(kāi)具的長(zhǎng)期處方信息和健康檔案,，對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估,。經(jīng)評(píng)估認(rèn)為患者病情穩(wěn)定并達(dá)到長(zhǎng)期用藥管理目標(biāo)的，可以再次開(kāi)具長(zhǎng)期處方,，并在患者病歷中記錄,；不符合條件的，終止使用長(zhǎng)期處方,。停用后再次使用長(zhǎng)期處方的,，應(yīng)當(dāng)按照首次開(kāi)具長(zhǎng)期處方進(jìn)行管理。
第二十二條?出現(xiàn)以下情況,需要重新評(píng)估患者病情,判斷是否終止長(zhǎng)期處方:(一）患者長(zhǎng)期用藥管理未達(dá)預(yù)期目標(biāo)
罹患其他疾病需其他藥物治療
患者因任何原因住院治療,；
其他需要終止長(zhǎng)期處方的情況,。
第二十三條?開(kāi)具長(zhǎng)期處方的基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)與上級(jí)醫(yī)院要做好銜接,，通過(guò)信息化手段等方式建立患者處方信息共享和流轉(zhuǎn)機(jī)制。
第二十四條?長(zhǎng)期處方樣式,、內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合《處方管理辦法》中普通處方管理的要求,。
第四章 長(zhǎng)期處方調(diào)劑
第二十五條?醫(yī)師開(kāi)具長(zhǎng)期處方后，患者可以自主選擇在醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者社會(huì)零售藥店進(jìn)行調(diào)劑取藥
第二十六條?藥師對(duì)長(zhǎng)期處方進(jìn)行審核,，并對(duì)患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)和用藥教育,，發(fā)放用藥教育材料�,；鶎俞t(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)不具備條件的,，應(yīng)當(dāng)由醫(yī)聯(lián)體內(nèi)上級(jí)醫(yī)院的藥師通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)遠(yuǎn)程進(jìn)行處方審核或提供用藥指導(dǎo)服務(wù).
第二十七條?藥師在審核長(zhǎng)期處方、提供咨詢服務(wù),、調(diào)劑藥品工作時(shí),，如發(fā)現(xiàn)藥物治療相關(guān)問(wèn)題或患者存在用藥安全隱患，需要進(jìn)行長(zhǎng)期處方調(diào)整,、藥物重整等干預(yù)時(shí),，應(yīng)當(dāng)立即與醫(yī)師溝通進(jìn)行處理.
第二十八條?長(zhǎng)期處方藥品原則上由患者本人領(lǐng)取。特殊情況下,，因行動(dòng)不便等原因,，可由熟悉患者基本情況的人員，持本人及患者有效身份證件代為領(lǐng)取,，并配合做好相應(yīng)取藥登記記錄,。鼓勵(lì)通過(guò)配送物流延伸等方式，解決患者取藥困難問(wèn)題.
第五章 長(zhǎng)期處方用藥管理
第二十九條?醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對(duì)長(zhǎng)期處方定期開(kāi)展合理性評(píng)價(jià)工作,，持續(xù)提高長(zhǎng)期處方合理用藥水平.
第三十條?基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)將本機(jī)構(gòu)開(kāi)具的長(zhǎng)期處方信息納入患者健康檔案，詳細(xì)記錄患者診療和用藥記錄,。家庭醫(yī)生團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪管理,，對(duì)患者病情變化、用藥依從性和藥物不良反應(yīng)等進(jìn)行評(píng)估,，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整或終止長(zhǎng)期處方,，并在患者健康檔案及病歷中注明.
第三十一條?醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立安全用藥監(jiān)測(cè)與報(bào)告制度。發(fā)生藥品嚴(yán)重不良事件后,，應(yīng)當(dāng)積極救治患者,，立即向醫(yī)務(wù)和藥學(xué)部門(mén)報(bào)告，做好觀察與記錄,。按照有關(guān)規(guī)定向有關(guān)部門(mén)報(bào)告藥品不良反應(yīng)等信息.
第三十二條?醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)使用長(zhǎng)期處方患者的用藥教育,，增加其合理用藥知識(shí)，提高自我用藥管理能力和用藥依從性,，并告知患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)任何不適,，應(yīng)當(dāng)及時(shí)就診.
第三十三條?醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)指導(dǎo)使用長(zhǎng)期處方患者對(duì)藥物治療效果指標(biāo)進(jìn)行自我監(jiān)測(cè)并作好記錄。鼓勵(lì)使用醫(yī)療器械類(lèi)穿戴設(shè)備，提高藥物治療效果指標(biāo)監(jiān)測(cè)的信息化水平,。在保障數(shù)據(jù)和隱私安全的前提下,，可以探索通過(guò)接入互聯(lián)網(wǎng)的遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)設(shè)備開(kāi)展監(jiān)測(cè).
第三十四條?醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)指導(dǎo)使用長(zhǎng)期處方患者，按照要求保存藥品,，確保藥品質(zhì)量
第三十五條?醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)將長(zhǎng)期處方患者的診療,，納入醫(yī)療管理統(tǒng)籌安排，嚴(yán)格落實(shí)有關(guān)疾病診療規(guī)范要求,，加強(qiáng)質(zhì)量控制和管理,，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全。
第三十六條?鼓勵(lì)有條件的地區(qū)通過(guò)開(kāi)設(shè)微信公眾號(hào),、患者客戶端等互聯(lián)網(wǎng)交互方式或途徑,，方便患者查詢長(zhǎng)期處方信息、藥品用法用量,、注意事項(xiàng)等,。探索開(kāi)展長(zhǎng)期處方患者的用藥提醒、隨訪,、用藥咨詢等服務(wù),。
第六章?長(zhǎng)期處方醫(yī)保支付
第三十七條?各地醫(yī)保部門(mén)支付長(zhǎng)期處方開(kāi)具的符合規(guī)定的藥品費(fèi)用，不對(duì)單張?zhí)幏降臄?shù)量,、金額等作限制,，參保人按規(guī)定享受待遇.
第三十八條?各地在制定區(qū)域總額預(yù)算管理時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考慮長(zhǎng)期處方因素.
第三十九條?各地醫(yī)保部門(mén)應(yīng)當(dāng)提高經(jīng)辦服務(wù)能力,，方便各醫(yī)療機(jī)構(gòu),、零售藥店刷卡結(jié)算，為參保人提供長(zhǎng)期處方醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)咨詢服務(wù),。加強(qiáng)智能監(jiān)控,、智能審核，確保藥品合理使用.
第七章 附則
第四十條?地方衛(wèi)生健康行政部門(mén)應(yīng)當(dāng)會(huì)同醫(yī)療保障部門(mén)制定轄區(qū)內(nèi)長(zhǎng)期處方管理實(shí)施細(xì)則后實(shí)施
第四十一條?互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院提供長(zhǎng)期處方服務(wù),，應(yīng)當(dāng)結(jié)合其依托的實(shí)體醫(yī)療機(jī)構(gòu)具備的條件,，符合醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理、互聯(lián)網(wǎng)診療管理相關(guān)規(guī)定和本規(guī)范,，加強(qiáng)醫(yī)療質(zhì)量和安全監(jiān)管.
第四十二條 基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu),，是指鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（站）,、村衛(wèi)生室,、醫(yī)務(wù)室、門(mén)診部和診所等
第四十三條?本規(guī)范自印發(fā)之日起施行
關(guān)于《長(zhǎng)期處方管理規(guī)范（試行）》的政策解讀
一,、制定背景
隨著人口老齡化進(jìn)程加快以及疾病譜變化,，慢性病患者的長(zhǎng)期用藥需求日益增加,。2015年，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于推進(jìn)分級(jí)診療制度建設(shè)的指導(dǎo)意見(jiàn)》,，以及我委2018年以來(lái)印發(fā)的《關(guān)于規(guī)范家庭醫(yī)生簽約服務(wù)管理的指導(dǎo)意見(jiàn)》《關(guān)于加快藥學(xué)服務(wù)高質(zhì)量發(fā)展的意見(jiàn)》等文件,，均要求積極探索慢性病長(zhǎng)期處方管理。按照程序,，我委會(huì)同國(guó)家醫(yī)保局組織制定了《長(zhǎng)期處方管理規(guī)范（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)范》）,，以規(guī)范長(zhǎng)期處方管理，推進(jìn)分級(jí)診療,，滿足慢性病患者長(zhǎng)期用藥需求,。
二、主要內(nèi)容
《規(guī)范》共分為7章43條,。主要明確了長(zhǎng)期處方的適用對(duì)象,、開(kāi)具長(zhǎng)期處方的醫(yī)療機(jī)構(gòu)等實(shí)施主體以及開(kāi)具的主要流程等，主要內(nèi)容如下
（一）總則,。提出了長(zhǎng)期處方的定義和適用范圍,，規(guī)定了毒麻精放等特殊藥品不得用于長(zhǎng)期處方，明確了由地方根據(jù)實(shí)際制定適用的疾病病種和長(zhǎng)期處方用藥范圍,，以及中央和地方的監(jiān)督管理權(quán)限等,。
（二）組織管理。規(guī)定了醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供長(zhǎng)期處方服務(wù)的主體責(zé)任和衛(wèi)生健康行政部門(mén)的管理責(zé)任,，明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備的人員和設(shè)備設(shè)施條件,，以及長(zhǎng)期處方用量、藥品配備等要求.
（三）長(zhǎng)期處方開(kāi)具與終止,。主要包括開(kāi)具,、終止長(zhǎng)期處方的具體情形，特別強(qiáng)調(diào)了首次長(zhǎng)期處方的開(kāi)具應(yīng)當(dāng)由二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)專業(yè)的中級(jí)職稱醫(yī)師,，或基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的中級(jí)職稱醫(yī)師開(kāi)具,。再次開(kāi)具和邊遠(yuǎn)地區(qū)的條件適當(dāng)放寬
（四）長(zhǎng)期處方調(diào)劑。主要包括藥師應(yīng)當(dāng)履行的處方審核,、調(diào)配、干預(yù),，以及用藥咨詢和教育等,。患者可自主選擇取藥地點(diǎn)
（五）長(zhǎng)期處方用藥管理,。主要圍繞患者在長(zhǎng)期用藥過(guò)程中,，其隨訪、用藥監(jiān)測(cè),、藥品保存,、用藥教育等提出要求,。規(guī)定了醫(yī)療機(jī)構(gòu)要定期進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)，加強(qiáng)質(zhì)量控制,，保障患者用藥安全.
（六）長(zhǎng)期處方醫(yī)保支付,。明確各地醫(yī)保部門(mén)在支付環(huán)節(jié)，不對(duì)單張長(zhǎng)期處方的數(shù)量,、金額等作限制,；各地在制定區(qū)域總額預(yù)算管理時(shí)，應(yīng)充分考慮長(zhǎng)期處方因素,；要求各地醫(yī)保部門(mén)提高經(jīng)辦服務(wù)能力等
七附則,。包括地方應(yīng)當(dāng)制定長(zhǎng)期處方實(shí)施細(xì)則，以及互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院提供長(zhǎng)期處方服務(wù)的補(bǔ)充要求等
缺鐵性貧血（iron deficiency anemia,，IDA）是臨床的常見(jiàn)疾病,，也是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致貧血的首要病因。據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,，全球有12.4億以上人口患IDA,，IDA已成為全球第5位高患病率疾病，也是第四大導(dǎo)致疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的原因［1］,。近年來(lái)全國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示,，IDA已成為最流行的營(yíng)養(yǎng)缺乏病，成為日趨嚴(yán)峻的健康問(wèn)題,。IDA常見(jiàn)于育齡期女性,，國(guó)內(nèi)發(fā)病率約為20.1%，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降,、勞動(dòng)能力受損,，而在嬰幼兒、孕婦等易患人群中,，IDA的發(fā)生率甚至高達(dá)40%以上［2］,。IDA也常與許多慢性疾病伴發(fā)，導(dǎo)致不良的醫(yī)療結(jié)局和社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響［3］,。應(yīng)進(jìn)一步提高易患人群和臨床醫(yī)師對(duì)于IDA的認(rèn)識(shí),，及早發(fā)現(xiàn)并合理治療,，才能有效促進(jìn)群體健康。
鐵是人體賴以生存的重要元素,，體內(nèi)的鐵主要參與血紅蛋白（hemoglobin,，Hb）合成和氧氣的輸送,，同時(shí)還參與能量生成,、維持關(guān)鍵酶促反應(yīng)（DNA合成和修復(fù),、細(xì)胞色素P450酶、神經(jīng)遞質(zhì),、免疫細(xì)胞功能）等生化過(guò)程,。生理情況下，鐵主要來(lái)自衰老紅細(xì)胞分解后的循環(huán)再利用,，人體還可通過(guò)十二指腸及空腸上段吸收食物中的鐵,。除滿足紅細(xì)胞造血外，肌紅蛋白鐵也占體內(nèi)鐵的15%,，剩余的鐵會(huì)以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式貯存于單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中,。人體缺乏有效的排鐵機(jī)制,，每日僅有少量鐵隨消化道細(xì)胞脫落經(jīng)糞便排出體外。正常情況下,，幾乎所有的血漿鐵都與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合,，機(jī)體通過(guò)鐵穩(wěn)態(tài)機(jī)制調(diào)控鐵的吸收和釋放,，避免鐵過(guò)量引起組織氧化損傷。其中肝臟分泌的鐵調(diào)素（hepcidin）作為一種有負(fù)性調(diào)節(jié)作用的肽類(lèi)激素,，在維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用［4］,。當(dāng)鐵含量增多或機(jī)體處于炎癥、組織損傷狀態(tài)下,，會(huì)刺激循環(huán)中白細(xì)胞介素6分泌增多,，刺激鐵調(diào)素合成增加，可減少鐵吸收和鐵輸出,，通過(guò)限制儲(chǔ)備鐵向血漿的輸出,，限制了血漿中的鐵供應(yīng)，導(dǎo)致組織水平缺鐵［5］,。而當(dāng)鐵含量減少或鐵需求增加時(shí),，鐵調(diào)素合成減少，鐵吸收及釋放增加,，以優(yōu)化鐵的供應(yīng),。
當(dāng)機(jī)體對(duì)鐵的需求和供給失衡，就會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的貯存鐵耗盡,，即為鐵缺乏（iron deficiency,，ID）。貧血是ID的最直接體現(xiàn),，更容易被識(shí)別,。然而貧血僅僅是缺鐵導(dǎo)致的眾多后果之一，因?yàn)殍F還是許多生物學(xué)過(guò)程的關(guān)鍵因子,，其他組織缺鐵的影響可能在貧血發(fā)生之前就已出現(xiàn),，如免疫功能受損、肌紅蛋白能量生成不足,。而在慢性炎癥狀態(tài)下,，盡管體內(nèi)儲(chǔ)備鐵充裕，因受到鐵調(diào)素升高影響,，鐵仍被扣留在巨噬細(xì)胞內(nèi)不能釋放,，供紅細(xì)胞合成利用的鐵減少、導(dǎo)致貧血的發(fā)生,，稱之為功能性缺鐵,，臨床表現(xiàn)易被基礎(chǔ)疾病所掩蓋［3，5］,。因腸道鐵吸收減少,，口服補(bǔ)鐵效果差。既往研究表明,，在慢性心力衰竭,、腫瘤,、慢性腎臟病（chronic kidney disease,，CKD）,、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease,，IBD）伴發(fā)ID/IDA的發(fā)生率分別為37%～61%,，33%～42.6%、24%～85%和13%～90%,，且發(fā)生率與原發(fā)疾病嚴(yán)重程度相關(guān),，而進(jìn)行大手術(shù)患者在圍手術(shù)期超過(guò)2/3存在IDA，術(shù)后貧血的發(fā)生率可以高達(dá)90%［6-8］,。功能性缺鐵是不良預(yù)后因素,，可導(dǎo)致基礎(chǔ)疾病惡化、住院時(shí)間延長(zhǎng),、醫(yī)療花費(fèi)增加,、輸血比例升高，圍手術(shù)期死亡率增加［4-5］,。如能及時(shí)識(shí)別易患人群,、盡早干預(yù)能有助于改善不良結(jié)局。
ID或IDA通常隱匿甚至可以無(wú)癥狀［4,，8］,。常見(jiàn)表現(xiàn)有疲勞、活動(dòng)耐力下降,、失眠、易怒/抑郁,、工作效率降低,、頭暈、耳鳴,、免疫功能紊亂,，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量明顯降低。在易感人群中,，ID也可導(dǎo)致不寧腿綜合征,、脫發(fā)、皮膚干燥,、匙狀甲,、口角炎和萎縮性舌炎。2歲以下兒童缺鐵會(huì)對(duì)大腦發(fā)育產(chǎn)生重大且不可逆轉(zhuǎn)的影響,，使智力和運(yùn)動(dòng)的發(fā)育延緩,。老年患者IDA可能導(dǎo)致心絞痛,、心力衰竭發(fā)作，認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加近1倍,，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加41%,、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加65%.
根據(jù)2019年《鐵缺乏癥和缺鐵性貧血診治和預(yù)防多學(xué)科專家共識(shí)》，國(guó)內(nèi)IDA診斷標(biāo)準(zhǔn)（符合第1條和第2～9條中任2條或以上,，可診斷IDA）如下［6,，9-11］：①小細(xì)胞低色素性貧血：男性Hb<120 g/L，女性Hb<110 g/L,；②有明確的缺鐵病因和臨床表現(xiàn),；③血清鐵蛋白<14 μg/L，鐵蛋白屬于急性期蛋白,，如感染后鐵蛋白可以反應(yīng)性升高,；④血清鐵<8.95 μmol/L（易受膳食攝入量和晝夜變化影響），總鐵結(jié)合力>64.44 μmol/L,；⑤轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<15%,；⑥骨髓鐵染色是評(píng)估鐵儲(chǔ)備的金標(biāo)準(zhǔn)，IDA時(shí)骨髓可染鐵消失,，鐵粒幼細(xì)胞<15%,，復(fù)雜病例有鑒別意義，但因?yàn)槭怯袆?chuàng)操作,，難以廣泛開(kāi)展,；⑦紅細(xì)胞游離原卟啉（free
erythrocyte protoporphyrin，FEP）>0.9 μmol/L（全血）,，血液鋅原卟啉（zinc
erythrocyte protoporphyrin,，ZEP）>0.9 μmol/L（全血），或FEP/Hb>4.5 μg/gHb,；⑧血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（serum soluble transferrin
receptor,，sTfR）濃度>26.5 nmol/L（2.25 mg/L），sTfR升高提示紅細(xì)胞生成增加,，不受炎癥,、肝臟疾病等因素影響，彌補(bǔ)了鐵蛋白的不足,，有助于鑒別炎癥性貧血（anemia of chronic disease,，ACD）和IDA。ACD特征為炎癥阻滯導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少,，鐵儲(chǔ)備增加,，表現(xiàn)為高水平的鐵蛋白和其他炎癥指標(biāo)的明顯升高伴低血清鐵和低轉(zhuǎn)鐵蛋白，有別于IDA；⑨補(bǔ)鐵有效,。不同階段鐵缺乏癥的各指標(biāo)變化
在臨床實(shí)踐中,，因?yàn)殍F狀態(tài)的評(píng)估易受到共存疾病的影響，使得ID/IDA的診斷越來(lái)越具有挑戰(zhàn)性,。當(dāng)功能性缺鐵合并IDA時(shí),，鐵蛋白水平<100 μg/L；心力衰竭合并IDA時(shí),，鐵蛋白水平放寬至<300 μg/L,。近年，推薦進(jìn)行TfR-F指數(shù)測(cè)定,，通過(guò)sTfR（nmol/L）/log鐵蛋白（ng/mL）計(jì)算,，用于診斷IDA、ACD的靈敏度和特異性高于單獨(dú)使用sTfR,，當(dāng)TfR-F≥14提示IDA,，而TfR-F<14提示ACD
值得強(qiáng)調(diào)的是，所有IDA病例都應(yīng)該在診斷同時(shí)結(jié)合年齡,、性別,、地域、臨床病史和癥狀,，積極識(shí)別和篩查潛在病因,，在消除病因的同時(shí)給予恰當(dāng)?shù)难a(bǔ)鐵治療才能達(dá)到治療效果。常見(jiàn)的病因［8］包括①鐵需求增加：嬰幼兒,、學(xué)齡前兒童,、青少年、妊娠期婦女尤其是中晚期,，分娩失血,、哺乳期女性；②鐵攝入減少：營(yíng)養(yǎng)不良,、節(jié)食,、飲食結(jié)構(gòu)不合理（如素食者），大量攝入濃茶,、咖啡，口服鈣劑,；③鐵吸收減少：萎縮性胃炎,、幽門(mén)螺旋桿菌感染；胃,、小腸切除術(shù)后,；胃、十二指腸旁路術(shù)后,；乳糜瀉/麥膠性腸�,�,；藥物：胃腸黏膜保護(hù)劑、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑,；難治性缺鐵性貧血（iron-refractory iron deficiency anemia ,，IRIDA），為一種少見(jiàn)的隱性遺傳性疾病,，在IDA中發(fā)生率不足1%,，因TMPRSS6基因突變導(dǎo)致鐵調(diào)素生成過(guò)多，阻礙了腸道對(duì)鐵的吸收引起頑固性貧血,，口服補(bǔ)鐵無(wú)效［10］,；④慢性失血：胃腸道良惡性疾病（如糜爛性胃炎,、潰瘍,、息肉）、寄生蟲(chóng)感染（如鉤蟲(chóng)病,、血吸蟲(chóng)�,。⒅�,、子宮肌瘤/腺肌癥,，使用宮內(nèi)節(jié)育器，長(zhǎng)期服用抗凝,、抗血小板藥物或非甾體抗炎藥,、糖皮質(zhì)激素，慢性出血性疾�,。ㄈ邕z傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張,、血友病等）、血液透析,、慢性血管內(nèi)溶血性貧血,。IDA可以單獨(dú)存在或繼發(fā)于其他疾病狀態(tài)。如成年男性或絕經(jīng)后女性出現(xiàn)IDA,，應(yīng)注意進(jìn)行多次便潛血檢查,，篩查消化道慢性失血。建議盡早行胃腸鏡檢查排除胃腸道疾病,，尤其是消化道腫瘤,，如無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，必要時(shí)針對(duì)小腸進(jìn)一步行消化道造影,、小腸重建CT,、膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡檢查尋找可能的病因.
臨床中對(duì)于有癥狀的ID/IDA患者，即使沒(méi)有貧血，也建議開(kāi)始補(bǔ)鐵治療,，特別是患有基礎(chǔ)疾病或預(yù)計(jì)有不良結(jié)局的關(guān)鍵時(shí)期（如妊娠或術(shù)前）更應(yīng)積極干預(yù),，同時(shí)盡可能消除病因。如Hb<60 g/L的急性貧血或貧血嚴(yán)重影響生理機(jī)能的患者,，可考慮輸血治療,，對(duì)于老年和心功能不全患者輸血指征可適當(dāng)放寬。應(yīng)根據(jù)貧血程度,、病因選擇補(bǔ)鐵方式,，鐵的吸收也受機(jī)體鐵需求調(diào)節(jié)。目前臨床上廣泛采用口服補(bǔ)鐵,，因?yàn)榻o藥方便,，相對(duì)安全經(jīng)濟(jì)�,？诜F劑包括多糖鐵復(fù)合物,、琥珀酸亞鐵、富馬酸亞鐵,、硫酸亞鐵,、葡萄糖酸亞鐵、蛋白琥珀酸鐵口服溶液等,，配合維生素C口服,。近年來(lái)，不斷有新的口服鐵劑在國(guó)內(nèi)外上市,，如檸檬酸鐵,、麥芽糖鐵、血紅素鐵多肽,、麥芽酚鐵以優(yōu)化吸收和減少不良的胃腸道影響,。口服納米鐵劑的研發(fā)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,。根據(jù)一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述顯示,，口服補(bǔ)鐵因高發(fā)的胃腸道不良反應(yīng)，如惡心,、嘔吐,、便秘、腹瀉等,，導(dǎo)致30%～70%患者依從性差不能堅(jiān)持用藥［14］,。口服鐵劑僅有約10%在腸道被吸收,，餐后服藥會(huì)導(dǎo)致鐵劑生物利用度下降。IDA推薦每日補(bǔ)鐵劑量100～200 mg，2～3周起效,，需要堅(jiān)持服藥2～3月甚至更長(zhǎng)時(shí)間,，直至鐵蛋白>50 μg/L才能停藥,，避免停藥后病情反復(fù)。如加大單次劑量,，腸道吸收鐵減少,。研究表明,，改變給藥時(shí)間,，從每日給藥改為隔日給藥，從分次給藥改為單次給藥,，可以提高ID非貧血患者治療效果,，提高依從性，仍需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究確定最佳的口服方案.
靜脈補(bǔ)鐵顯示了更大的治療優(yōu)勢(shì),，能夠被人體完全吸收,，起效快，約50%的患者在應(yīng)用第5天Hb開(kāi)始上升,，3周即可達(dá)到最大療效,，無(wú)胃腸道刺激癥狀，可增加細(xì)胞間鐵水平,，激活巨噬細(xì)胞運(yùn)鐵蛋白,，部分克服鐵調(diào)素對(duì)鐵利用的抑制［14］。眾多共識(shí)指出在以下情況建議靜脈補(bǔ)鐵［6,，15-21］：①持續(xù)的消化道不良反應(yīng)導(dǎo)致口服不耐受或不應(yīng)答患者,；②吸收功能障礙：胃切除術(shù)后，十二指腸旁路,，肥胖癥外科手術(shù)治療后,；IBD,、萎縮性胃炎、幽門(mén)螺桿菌感染,、乳糜瀉或麥膠性腸病和IRIDA,；③中重度貧血（Hb<70～80 g/L）或孕中晚期、6周內(nèi)需行手術(shù)治療或圍手術(shù)期IDA,，可有效減少輸血量,；④CKD導(dǎo)致腎性貧血，鐵蛋白<200 μg/L,，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度20%～25%,，伴有心力衰竭或進(jìn)行透析治療患者；⑤嚴(yán)重出血,、遺傳性出血性疾�,。虎奁渌匝装Y性疾病導(dǎo)致功能性缺鐵時(shí),，如慢性心力衰竭.
靜脈鐵劑的使用歷史可追溯到19世紀(jì)30年代,，1932年第一個(gè)鐵劑制劑氫氧化鐵被用于靜脈補(bǔ)鐵治療，1947年另一種制劑糖化鐵也開(kāi)始在臨床應(yīng)用,，均出現(xiàn)了嚴(yán)重的毒性反應(yīng)甚至死亡,，因?yàn)楫?dāng)鐵劑進(jìn)入血液循環(huán)中直接釋放游離鐵，可通過(guò)芬頓反應(yīng)生成氧自由基,，造成氧化應(yīng)激和組織損傷,，同時(shí)增加心血管不良事件、嗜鐵細(xì)菌感染及輸液反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。1954年推出的高分子量右旋糖酐鐵是第一個(gè)使用碳水化合物包衣包裹鐵芯的制劑,，這種制備工藝使得鐵的釋放更加緩慢，但仍有導(dǎo)致游離鐵釋放過(guò)多風(fēng)險(xiǎn),，引起危及生命的過(guò)敏反應(yīng),，所以第一代鐵劑均已被停用。1991—2001年第二代靜脈鐵劑問(wèn)世,，采用核心和碳水化合物外殼結(jié)構(gòu),，即氫氧化鐵-碳水化合物絡(luò)合物或基于小球形微粒的膠體溶液形式，以延緩游離鐵釋放,。代表藥物為低分子右旋糖酐鐵及蔗糖鐵,，較第一代鐵劑分子量減小，仍然受安全性限制,，需間隔使用,，單次使用劑量較低。目前臨床廣泛使用的蔗糖鐵常規(guī)單次劑量為100～200 mg,，且每周不超過(guò)3次給藥,，所以對(duì)于鐵需求量較高的患者需反復(fù)給藥,。然而進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)降低分子量及外殼技術(shù)已無(wú)法進(jìn)一步改善二代鐵劑的安全性,。自2007年以后第三代靜脈鐵劑如羧基麥芽糖鐵,、異麥芽糖酐鐵等先后應(yīng)用于臨床，見(jiàn)表2,。采用與鐵結(jié)合更為緊密的碳水化合物靜脈鐵劑制劑，結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定,，在巨噬細(xì)胞攝取前不會(huì)將大量不穩(wěn)定的游離鐵釋放到血液中,，實(shí)現(xiàn)鐵的控制釋放，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)在更短的時(shí)間內(nèi)給予更高的劑量,，這種高劑量單次注射的鐵化合物可以在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)輸注完畢,，具有更快、更持久的血液學(xué)反應(yīng)和可接受的安全特性的優(yōu)勢(shì),，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生明顯減少,。減少了反復(fù)輸液、節(jié)約醫(yī)療成本,，大大提高了患者依從性［22-24］,。臨床應(yīng)用越來(lái)越多，如慢性腎衰透析,、IBD等患者,。需要強(qiáng)調(diào)的是，目前臨床常用的靜脈鐵劑均有可能引起罕見(jiàn)的急性過(guò)敏反應(yīng),，仍需規(guī)范靜脈鐵劑輸注的管理流程,，應(yīng)該由訓(xùn)練有素的醫(yī)療和護(hù)理人員團(tuán)隊(duì)實(shí)施，所有劑型在首次輸注時(shí)都要緩慢執(zhí)行,，及時(shí)識(shí)別并采取與嚴(yán)重程度相關(guān)的干預(yù)措施.
ID/IDA在臨床中非常普遍,，涉及多科室疾病，其危害不僅止于單純的貧血,，對(duì)鐵代謝的病理生理學(xué)的了解及鐵調(diào)控機(jī)制的研究,，可以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床的診治，積極明確潛在的病因,，重視對(duì)復(fù)雜疾病狀態(tài)下功能性缺鐵的識(shí)別,，針對(duì)高危人群進(jìn)行篩查給予積極治療干預(yù)，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況,，權(quán)衡不同治療方法的風(fēng)險(xiǎn)/收益制定治療方案,。目前第三代靜脈鐵劑的出現(xiàn)為IDA提供了新的治療方法和思路，在良好管理的條件下可實(shí)現(xiàn)安全輸注,，提高了成本效益,，應(yīng)在特定的人群進(jìn)一步研究,，探索并擴(kuò)大臨床的應(yīng)用范圍.
慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lymphocytic leukemia,，CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（small lymphocyte lymphoma,，SLL）是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤的2種不同表現(xiàn)［1-2］，約占新診斷非霍奇金淋巴瘤（non-HodgKin’s lymphoma,，NHL）的7%［3］,。在美國(guó)，CLL/SLL的年齡調(diào)整發(fā)病率為4.1/10萬(wàn),，是西方最常見(jiàn)的成人白血�,。�4］。在我國(guó),，CLL/SLL的發(fā)病率較低,，占新診斷白血病的3.5%［5-6］。在過(guò)去的10年中,，隨著對(duì)其病理生物學(xué)有了更好的理解,，CLL的治療模式已從化學(xué)免疫療法轉(zhuǎn)向高效的靶向藥物，如布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（Bruton
tyrosine kinase inhibitor,，BTKi）［7］已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于一線和二線適應(yīng)證［4］,，并被寫(xiě)入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦意見(jiàn)中.
套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma,，MCL）是一種罕見(jiàn)的NHL亞型,，具有侵襲性的臨床病程，長(zhǎng)期存活率較低［8］,。MCL分別約占美國(guó)和歐洲所有惡性淋巴瘤的4%和7%~9%,。在中國(guó)，MCL占所有惡性淋巴瘤的3.1%,，占B細(xì)胞淋巴瘤的4.6%［9］,。MCL治療的主流是免疫化療聯(lián)合治療，最初的應(yīng)答率很高,，然而,，幾乎所有的患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)［9］。在過(guò)去的10年中,，抑制BTK已經(jīng)成為MCL的一種新的治療策略,，特別是對(duì)復(fù)發(fā)或難治（relapsed/refractory，R/R）的患者.
伊布替尼（Ibrutinib）是美國(guó)食品藥品管理局（Food
and Drug Administration,，FDA）批準(zhǔn)的第一類(lèi)BTKi,，然而，除布魯頓酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase,，BTK）外，伊布替尼還抑制多種相關(guān)靶點(diǎn)，這種脫靶抑制導(dǎo)致了幾種特定的毒性,，如腹瀉與皮疹、心房顫動(dòng),、出血風(fēng)險(xiǎn)增加等。因此,，耐藥性和非靶點(diǎn)不良反應(yīng)仍然是限制其用藥的主要因素.
澤布替尼（商品名BRUKINSA,，百悅澤）是由百濟(jì)神州（北京）生物科技有限公司研發(fā)的一種高度選擇性第二代BTKi，相比伊布替尼,，具有更高的靶標(biāo)占有率以及更少的靶外結(jié)合,，于2019年底被FDA優(yōu)先審評(píng)并批準(zhǔn)上市，2020年獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,，NMPA）批準(zhǔn)上市用于治療既往至少接受過(guò)1次治療的成人MCL患者和既往至少接受過(guò)1次治療的成人CLL/SLL患者［11］。本文對(duì)澤布替尼的藥理作用及作用機(jī)制,、藥物代謝動(dòng)力學(xué),、臨床療效評(píng)價(jià)等進(jìn)行綜述，旨在為臨床合理用藥提供參考.
BTKi是Tec非受體酪氨酸激酶家族的5個(gè)成員之一［12］,，是B細(xì)胞抗原受體（B cell
receptor,，BCR）和細(xì)胞因子受體通路的信號(hào)分子。在B細(xì)胞中,，BTK信號(hào)是激活B細(xì)胞增殖,、轉(zhuǎn)運(yùn)、趨化和粘附所必需的途徑［13］,。BTK的激活通過(guò)2個(gè)步驟進(jìn)行：在激酶結(jié)構(gòu)域的Y551位被Syk或Src激酶磷酸化,，隨后在SH3結(jié)構(gòu)域的Y223位自動(dòng)磷酸化［12］。澤布替尼是BTK的小分子抑制劑,，與BTK活性位點(diǎn)上的半胱氨酸殘基第481位（C481）形成共價(jià)鍵,，從而抑制其223位點(diǎn)酪氨酸磷酸化，進(jìn)而抑制BTK活性
B細(xì)胞惡性腫瘤患者每日總劑量320 mg,，24 h內(nèi)外周血單個(gè)核細(xì)胞中BTK的中位穩(wěn)態(tài)占有率維持在100%,。在批準(zhǔn)的推薦劑量下，穩(wěn)態(tài)BTK在淋巴結(jié)中的中位占有率為94%~100%［14］,。在批準(zhǔn)的推薦劑量下（每日2次160
mg或每日1次320 mg）,，對(duì)QTc間期無(wú)臨床相關(guān)影響。尚未評(píng)估澤布替尼對(duì)高于治療暴露水平的QTc間期的影響
在體外,，澤布替尼在抑制BTK方面與伊布替尼有相似的效價(jià),，但在抑制白細(xì)胞介素2誘導(dǎo)型T細(xì)胞激酶（inducible
T cellkinase，ITK）方面的效價(jià)比伊布替尼低約20倍.
在B細(xì)胞惡性腫瘤患者中,，澤布替尼的最大血藥濃度（Cmax）和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（area under the plasma
concentration-time curve,，AUC）在40~320
mg（推薦日劑量的0.13~1倍）的劑量范圍內(nèi)幾乎呈比例增加［14］,。澤布替尼口服后吸收迅速（中位Tmax約為2 h），多次給藥后蓄積最�,。�14］,。口服澤布替尼（每次320 mg,，每日1次）,，給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，平均Cmax［變異系數(shù)（coefficient of variation,，CV%）］為543 ng/mL（51%）,，平均AUC0~24（CV%）為2180 ng?h?mL-1（41%）。160 mg每日2次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的平均Cmax和AUC0~24（CV%）分別為314
ng/mL（46%）和2295 ng?h?mL-1（37%）［13］,。在一項(xiàng)Ⅰ期研究中（NCT023443120）,，單次給藥160和320 mg后，平均Cmax分別為346和658 ng/mL［14］,。在健康受試者中服用高脂飲食（約1000卡路里,，其中總熱量的50%來(lái)源于脂肪）后，未觀察到藥物代謝動(dòng)力學(xué)的臨床顯著差異［13］,。澤布替尼的平均表觀分布容積（CV%）為881 L（95%）,，血漿蛋白結(jié)合率約為94%，全血-血漿濃度比為0.7~0.8,。單次口服160或320 mg澤布替尼的平均半衰期約為2~4 h,，表觀清除率（CV%）為182 L/h（37%）［13］。澤布替尼主要由細(xì)胞色素P450（CYP）3A代謝,。體循環(huán)中沒(méi)有主要活性代謝物,。健康受試者單次口服320 mg放射性標(biāo)記的澤布替尼后，大約87%通過(guò)糞便排泄（原型占38%）,，8%通過(guò)尿排泄（原型不到1%）.
年齡（19~90歲）,、性別、種族,，體質(zhì)量（36~140 kg）和輕度或中度腎功能損害對(duì)澤布替尼的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響不具有臨床意義,，而嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<30 mL/min）和透析的影響尚不清楚［13］。澤布替尼在肝損傷患者中的暴露量增加,。由于嚴(yán)重肝損傷患者蛋白質(zhì)結(jié)合減少,，非結(jié)合性暴露量的增加超過(guò)總暴露量的增加［16］。與肝功能正常者相比,，輕度,、中度和重度肝損害患者的澤布替尼總AUC分別增加11%、21%和60%（游離AUC增加23%、43%和194%）.
在一項(xiàng)Ⅱ期,、開(kāi)放標(biāo)簽,、多中心單臂試驗(yàn)BGB-3111-206（NCT03206970）中，納入86例曾接受過(guò)至少1種治療的MCL中國(guó)患者,，口服澤布替尼,，每次160 mg，每日2次,，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性,。患者的中位年齡為60.5歲（范圍：34~75歲）,，多數(shù)為男性（78%）,。之前最常見(jiàn)的是基于CHOP方案［環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）、多柔比星（Doxorubicin）,、長(zhǎng)春新堿（Vincristine）,、潑尼松龍（Prednisolone ）］（91%），其次是基于利妥昔單抗（74%）,。MIPI評(píng)分低的占58%,，中等的占29%，高風(fēng)險(xiǎn)的占13%,。中位隨訪18.4個(gè)月，由獨(dú)立審查委員會(huì)基于正電子發(fā)射斷層成像-X線計(jì)算機(jī)斷層成像儀（positron emission
tomography-computed tomography,，PET-CT）根據(jù)修訂的惡性淋巴瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效結(jié)果,。試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)為總緩解率（overall response rate，ORR）,，包括完全緩解（complete response,，CR）和部分緩解（partial response，PR）的病例,，次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response,，DOR）、緩解時(shí)間,、無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,，PFS）和安全性。結(jié)果顯示,，72例（84%）患者達(dá)到了客觀緩解,，59例（68.6%）患者達(dá)到CR，13例患者（13.1%）達(dá)到PR,。經(jīng)過(guò)16.4個(gè)月的中位隨訪后,，估計(jì)的中位DOR為19.5個(gè)月。經(jīng)過(guò)19.2個(gè)月的中位隨訪后，估計(jì)的中位PFS為22.1個(gè)月,，預(yù)計(jì)76%的患者存活,，12個(gè)月內(nèi)沒(méi)有疾病進(jìn)展.
另一項(xiàng)Ⅰ期的開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增,、全球性,、多中心、單臂B細(xì)胞惡性腫瘤試驗(yàn)BGB-3111-AU-003（NCT02343120）,，其中包括32例接受過(guò)澤布替尼治療的MCL患者,。澤布替尼口服劑量為每次160 mg，每日2次,，或每日1次（320 mg）,。曾接受治療的MCL患者的中位年齡為70歲（范圍：42~86歲），其中38%的患者為≥75歲的老年人,。大多數(shù)患者是男性（69%）和高加索人（78%）,。MIPI評(píng)分低的占28%，中等的占41%,，高風(fēng)險(xiǎn)的占31%,。試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)為ORR。經(jīng)過(guò)18.8個(gè)月的隨訪,，27例（84%）達(dá)到ORR,，其中7例患者（22%）達(dá)到CR，20例患者（62%）達(dá)到PR,，中位DOR為18.5個(gè)月.
BGB-3111-AU-003（NCT02343120）是第一個(gè)針對(duì)人類(lèi),、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的Ⅰ期研究,。其包括2個(gè)部分：劑量遞增（第一部分）和隊(duì)列擴(kuò)大（第二部分）,。根據(jù)第一部分的安全性以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，選擇最大劑量（320 mg每日1次或160 mg每日2次）用于第二部分安全性和初步療效的進(jìn)一步研究,。共納入94例患者,，中位隨訪時(shí)間為13.7個(gè)月（0.4~30.5個(gè)月）。在可評(píng)估的78例患者中,，ORR為96.2%（95%CI：89.2~99.2）,，其中CR
2例（2.6%），PR 63例（80.8%）,，持續(xù)性淋巴細(xì)胞增多癥（persistent lymphocytosis,，PR-L）10例（12.8%）。所有可評(píng)價(jià)療效的del（17p）或tp53突變患者均有效［n=516,；ORR=100%（95%CI：79.4~100.0）］,。初次治療的患者和R/R患者的有效率相當(dāng)（ORR：100%和94.6%；CR：4.5%和1.8%）。中位無(wú)進(jìn)展存活率尚未達(dá)到,，12個(gè)月估計(jì)無(wú)進(jìn)展存活率為100%,；2例患者進(jìn)展為15.3和16.4個(gè)月［14］。對(duì)122例CLL/SLL患者（22例初次治療和100例R/R）進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪,，持續(xù)ORR為97%,。初次治療和R/R患者的ORR相似.
另一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的單臂、多中心的Ⅱ期研究BGB-3111-205（NCT03206918）中,，共91例患者（CLL 82例,，SLL 9例）在中國(guó)11個(gè)中心入選并接受治療。中位年齡為61歲（范圍：35~87歲）,，57.1%為男性,。入組患者口服澤布替尼（每次160 mg，每日2次）,。中位隨訪時(shí)間15.1個(gè)月（0.8~21.2個(gè)月）,，16例（17.6%）患者停止治療。R/R患者77例,，其中CLL患者69例,，SLL患者8例。ORR為84.6%（95%CI：75.5~91.3）,，其中包括CR 3例（3.3%）,，PR 54例（59.3%），PR-L 20例（22%）,。57例（62.6%）患者達(dá)到PR或更好,。經(jīng)過(guò)中位數(shù)12.9個(gè)月（0.8~20.4個(gè)月）的隨訪，估計(jì)87.2%的患者在12個(gè)月時(shí)既沒(méi)有進(jìn)展也沒(méi)有死亡,；PFS的中位數(shù)尚未觀察到
在開(kāi)放性的Ⅲ期SEQUOIA試驗(yàn)BGB-3111-304（NCT03336333）中,，90例del（17p）突變CLL/SLL患者的ORR為92.2%（95%CI：84.6~96.8）.
在臨床試驗(yàn)中,，澤布替尼單一療法在B細(xì)胞惡性腫瘤患者中普遍耐受性良好,。對(duì)6項(xiàng)單一治療試驗(yàn)（NCT03189524、NCT03206918,、NCT03206970,、NCT03145064、NCT03332173,、NCT02343S120）中來(lái)自NHL,、華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m’s Macroglobulinemia，WM）和CLL/SLL患者的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了合并分析（n=671）,�,；颊叻脻刹继婺幔看�160 mg，每日2次或每次320 mg，每日1次）,，治療持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為13.4個(gè)月,。發(fā)生率≥10%的不良反應(yīng)主要包括上呼吸道感染、絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少,、腹瀉,、皮疹、咳嗽,、挫傷,、貧血、血小板計(jì)數(shù)降低,、尿路感染,、血尿、疲勞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降［20］,。57%的患者（31%與治療有關(guān)）發(fā)生≥3級(jí)的不良事件,，最常見(jiàn)的不良事件（發(fā)生率≥3%）是中性粒細(xì)胞減少（14%）、貧血（8%）,、中性粒細(xì)胞缺乏癥（7%）,、肺炎（5%）、血小板減少（4%）,、肺部感染（4%）和高血壓（3%）,。36%的患者報(bào)告了嚴(yán)重的不良反應(yīng)（12%與治療有關(guān)），最常見(jiàn)的是肺炎（5%）,、肺部感染（3%）,，其次有尿路感染（2%）、發(fā)熱（2%）,、蜂窩組織炎（1%）,、貧血（1%）和胸腔積液（1%）［11］。不良事件導(dǎo)致死亡的原因是肺炎（6例）,、感染性休克（2例）,、不明原因（5例）和多器官功能障礙（2例）［20］�,？傮w而言,，9%的患者因不良事件停止治療，其中3.5%的患者因治療相關(guān)不良事件停止治療,。1.3%的患者因治療相關(guān)不良事件死亡,。與BTKi相關(guān)的不良事件，如心房顫動(dòng)/撲動(dòng)（任何級(jí)別,，1.9%）,、大出血（任何級(jí)別,，2.5%）和高血壓（級(jí)別≥3，3.4%）在澤布替尼中并不常見(jiàn)
澤布替尼的劑型為膠囊劑,，規(guī)格為80 mg,，推薦劑量為每次160
mg（每日2次）或每次320 mg（每日1次），口服,，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性,。澤布替尼可以與食物一起服用，也可以不與食物一起服用,。建議患者將膠囊與水一起吞下,，不要打開(kāi)、弄破或咀嚼膠囊,。如果錯(cuò)過(guò)了1劑,，應(yīng)在相鄰服藥間隔至少8 h基礎(chǔ)上盡快服用，并在第2天恢復(fù)到正常時(shí)間表,。勿額外服用本品以彌補(bǔ)漏服劑量,。本品30℃以下保存即可.
當(dāng)澤布替尼與CYP3A抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，暴露量增加,。研究觀察到聯(lián)合使用伊曲康唑（200 mg,，每日1次）時(shí)，澤布替尼的Cmax增加157%,，AUC增加278%［21］,。同時(shí)預(yù)測(cè)聯(lián)用克拉霉素、地爾硫?,、紅霉素,、氟康唑，澤布替尼的暴露量將會(huì)有不同程度的增加［13］,。當(dāng)與CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用時(shí),，本品暴露量會(huì)減少。研究顯示,，聯(lián)用利福平（600 mg）時(shí),，澤布替尼的Cmax降低約92%，AUC降低約93%［21］,。研究也預(yù)測(cè)當(dāng)同時(shí)使用依非韋倫時(shí)將會(huì)降低本品的暴露量［13］,。因此,，應(yīng)避免中度或強(qiáng)效CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑與澤布替尼聯(lián)用.
與抑酸劑（質(zhì)子泵抑制劑,、H2受體拮抗劑）合用時(shí)，澤布替尼的藥物代謝動(dòng)力學(xué)沒(méi)有觀察到臨床上的顯著差異.
澤布替尼可減少CYP3A底物（咪達(dá)唑侖）和CYP2C19底物（奧美拉唑）的暴露量,，但與華法林（CYP2C9底物）及羅格列酮（CYP2C8底物）合用時(shí),，藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)未見(jiàn)顯著差異,。體外研究表明，澤布替尼是CYP2C8和腸道（非肝臟）CYP3A4的弱效可逆性抑制劑,，是CYP2B6和CYP3A4的弱效誘導(dǎo)劑
在轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),，澤布替尼可增加地高辛（P-糖蛋白底物）的暴露量，但對(duì)瑞舒伐他�,。ㄈ橄侔┠退幍鞍椎孜铮](méi)有臨床相關(guān)影響,。根據(jù)體外研究，本品不是乳腺癌耐藥蛋白底物,，但很可能是P-糖蛋白的弱底物,。澤布替尼不抑制肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP1B1和OATP1B3），或腎攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白.
加拿大藥監(jiān)部門(mén)于2021年批準(zhǔn)澤布替尼用于治療WM患者,。目前正在進(jìn)行或計(jì)劃中的臨床試驗(yàn)還將探索澤布替尼單藥或聯(lián)合治療在邊緣區(qū)淋巴瘤（marginal zone lymphoma,，MZL）、濾泡型淋巴瘤（follicular lymphoma,，FL）,、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）等疾病的療效,。正在進(jìn)行的澤布替尼臨床試驗(yàn)
綜上,，澤布替尼是一種BTKi，作為單藥或與抗CD20單克隆抗體聯(lián)合使用,，被認(rèn)為是大多數(shù)一線治療和化療免疫治療后復(fù)發(fā)的CLL/SLL和MCL患者的標(biāo)準(zhǔn)選擇,。同時(shí)，澤布替尼治療WM已在加拿大獲批,。高靶向性的第二代BTKi澤布替尼的出現(xiàn),，不僅減少了脫靶效應(yīng)，而且具有持續(xù)的BTK抑制效力和更好的耐受性,。目前,，關(guān)于澤布替尼的臨床試驗(yàn)正在全球廣泛進(jìn)行中，以確定其單藥或聯(lián)合用藥最佳方案在其他B細(xì)胞腫瘤以及狼瘡性腎炎等疾病領(lǐng)域的療效,，逐步擴(kuò)大澤布替尼的治療范圍,，未來(lái)會(huì)為更多腫瘤患者提供更好的治療選擇.
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術(shù)是臨床廣泛使用的重要影像學(xué)診斷手段,。隨著MRI技術(shù)的應(yīng)用,，人們發(fā)現(xiàn)當(dāng)病變較小時(shí)，MRI平掃常不易清晰地區(qū)分病變和正常組織［1］,。因此,，首個(gè)MRI對(duì)比劑即含釓對(duì)比劑（釓噴酸葡胺）的問(wèn)世帶來(lái)了新的掃描方式——MRI增強(qiáng)掃描。MRI增強(qiáng)掃描通過(guò)注射含釓對(duì)比劑,，縮短組織在外磁場(chǎng)作用下的共振時(shí)間,、增大對(duì)比信號(hào)的差異,，從而提高成像對(duì)比度和清晰度，更能反映病灶的內(nèi)部結(jié)構(gòu),、血液供應(yīng)水平及組織器官的功能水平,，因而較平掃能發(fā)現(xiàn)更多、更小的病灶.
2018年版《國(guó)家基本藥物目錄》診斷用藥中共納入造影劑4種,，均為X線或CT用增強(qiáng)掃描造影劑,，尚未將MRI造影劑納入其中。將含釓對(duì)比劑納入基本藥物目錄,，可提高MRI增強(qiáng)掃描的可及性,，有助于更早的發(fā)現(xiàn)病灶，提高疾病的治愈可能性,，從而降低患者的負(fù)擔(dān)和社會(huì)整體疾病負(fù)擔(dān),。因此，遴選患者可及,、可負(fù)擔(dān)的MRI增強(qiáng)掃描用藥對(duì)于保障人群健康具有重要意義,。本研究比較6種含釓對(duì)比劑的藥品臨床綜合價(jià)值，以期為醫(yī)院臨床診斷合理用藥和目錄準(zhǔn)入決策提供參考,。
本研究選取已納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄的釓噴酸葡胺,、釓特酸葡胺、釓特醇,、釓雙胺,、釓貝葡胺和釓布醇等含釓對(duì)比劑作為研究對(duì)象.
基于《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南（試行）》［4］，通過(guò)藥品臨床綜合評(píng)價(jià)與多維度決策分析（multiplecriteria decision analysis,，MCDA）相結(jié)合的方法,，圍繞含釓對(duì)比劑的安全性、有效性,、經(jīng)濟(jì)性,、創(chuàng)新性、適宜性和可及性6個(gè)維度,，進(jìn)行多維度證據(jù)的收集,、整合和分析.
1.2.1 臨床綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系構(gòu)建及權(quán)重賦值 采用文獻(xiàn)復(fù)習(xí)、專家調(diào)研的方法確定各維度的評(píng)價(jià)指標(biāo),，并邀請(qǐng)5位臨床專家,、5位藥學(xué)專家、4位衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)及1位藥物政策學(xué)專家對(duì)指標(biāo)體系進(jìn)行論證,，從而構(gòu)建含釓對(duì)比劑的臨床綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系,。通過(guò)層次分析法，設(shè)計(jì)問(wèn)卷為指標(biāo)體系權(quán)重賦值,，發(fā)放問(wèn)卷18份,，回收問(wèn)卷15份（進(jìn)行2次專家論證，2次專家不完全重合,；涵蓋4位臨床專家,、3位藥學(xué)專家、1位藥物政策學(xué)專家及7位衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)專家）,。最終形成專家認(rèn)可,、符合MRI診斷領(lǐng)域特點(diǎn)的臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)體系.
1.2.2 臨床綜合評(píng)價(jià)綜合評(píng)分 基于含釓對(duì)比劑綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系及權(quán)重，收集和整合各來(lái)源證據(jù),，對(duì)評(píng)價(jià)藥品各指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分,，形成綜合評(píng)價(jià)結(jié)果。3位研究者根據(jù)預(yù)先制定的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),，嚴(yán)格根據(jù)評(píng)價(jià)藥品各維度臨床綜合評(píng)價(jià)證據(jù)進(jìn)行評(píng)分,。對(duì)3位研究者的評(píng)分結(jié)果取均值，并結(jié)合指標(biāo)體系權(quán)重,，計(jì)算得到評(píng)價(jià)藥品的綜合評(píng)分,，公式為：綜合評(píng)價(jià)總分=安全性權(quán)重×安全性評(píng)分+有效性權(quán)重×有效性評(píng)分+經(jīng)濟(jì)性權(quán)重×經(jīng)濟(jì)性評(píng)分+創(chuàng)新性權(quán)重×創(chuàng)新性評(píng)分+適宜性權(quán)重×適宜性評(píng)分+可及性權(quán)重×可及性評(píng)分。采用Excel軟件繪制雷達(dá)圖,，以直觀表現(xiàn)評(píng)價(jià)藥品在各維度的評(píng)分情況.
含釓對(duì)比劑臨床綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系包括安全性,、有效性、經(jīng)濟(jì)性,、創(chuàng)新性,、適宜性和可及性6個(gè)一級(jí)指標(biāo)、14個(gè)二級(jí)指標(biāo)及17個(gè)三級(jí)指標(biāo),。從指標(biāo)權(quán)重來(lái)看,，安全性維度權(quán)重最高，其次分別是經(jīng)濟(jì)性,、適宜性,、可及性、有效性和創(chuàng)新性
2.2.1 安全性 綜合穩(wěn)定性是含釓對(duì)比劑2個(gè)穩(wěn)定性指標(biāo)（動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和熱力學(xué)穩(wěn)定性）的綜合評(píng)判,。動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性是釓游離的速度,，釓離子越容易游離則動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性越差［5］。熱力學(xué)穩(wěn)定性是表征體內(nèi)游離釓及釓螯合物的數(shù)量,，與清除率相關(guān),，含釓對(duì)比劑越容易在體內(nèi)滯留則其熱力學(xué)穩(wěn)定性越差［6］。不同類(lèi)型含釓對(duì)比劑綜合穩(wěn)定性由高至低排序如下：大環(huán)狀對(duì)比劑>離子線性對(duì)比劑>非離子線性對(duì)比劑［7］,。根據(jù)各含釓對(duì)比劑的化學(xué)結(jié)構(gòu),，在綜合穩(wěn)定性上，釓特酸葡胺,、釓特醇,、釓布醇（三者為大環(huán)狀對(duì)比劑）優(yōu)于釓噴酸葡胺,、釓貝葡胺（兩者為離子線性對(duì)比劑），釓噴酸葡胺,、釓貝葡胺優(yōu)于釓雙胺（為非離子線性對(duì)比劑）.
含釓對(duì)比劑急性不良反應(yīng)見(jiàn)于對(duì)比劑注射后1 h內(nèi),。常見(jiàn)癥狀有惡心、發(fā)熱,、胸悶,、咳嗽、蕁麻疹和味覺(jué)改變等,，大多可自行緩解,。較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)罕見(jiàn)，偶發(fā)血壓下降,、心率異常,、呼吸困難、支氣管痙攣,、喉頭水腫和休克等癥狀,。急性不良反應(yīng)發(fā)生率方面，本研究通過(guò)Meta分析的方法,，系統(tǒng)比較分析釓噴酸葡胺,、釓特酸葡胺、釓特醇,、釓雙胺,、釓貝葡胺和釓布醇的急性不良反應(yīng)發(fā)生率。研究納入隨機(jī)對(duì)照研究或真實(shí)世界研究,，排除全文不可及和單臂類(lèi)研究,。研究人群為注射含釓對(duì)比劑行MRI增強(qiáng)掃描的患者。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed,、ClinicalTrial網(wǎng)站,，檢索時(shí)間為2000年1月1日至2020年12月31日。最終共納入7篇研究［8-14］,，共計(jì)598 814例患者,。對(duì)7個(gè)回顧性研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性分析顯示具有高異質(zhì)性（I 2=68.80%）,，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型,。一致性分析結(jié)果（P>0.05）顯示具有一致性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在急性不良反應(yīng)發(fā)生率方面,，與釓噴酸葡胺相比,，釓貝葡胺（RR=1.90，95%CI：0.97~3.80）和釓特醇（RR=1.80，95%CI =0.89~3.90）的發(fā)生率更高,，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,；釓特酸葡胺（RR=0.81，95%CI：0.39~1.70）和釓布醇（RR=0.79,，95%CI：0.33~1.90）發(fā)生率更低,，但差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；釓雙胺（RR=0.43,，95%CI：0.18~0.94）的發(fā)生率更低,，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。采用Newcastle-OttawaScale（NOS）量表對(duì)納入的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究質(zhì)量評(píng)價(jià),，結(jié)果為2篇8分、2篇7分和3篇6分,，平均得分為（6.86±0.90）分,。因此，釓雙胺的急性不良反應(yīng)發(fā)生率低于其他5種含釓對(duì)比劑.
含釓對(duì)比劑的極遲發(fā)不良反應(yīng)指腎源性系統(tǒng)性纖維化（nephrogenicsystemic fibrosis,，NSF）,，見(jiàn)于對(duì)比劑注射1周以后。NSF是一種以廣泛的皮膚和結(jié)締組織纖維化為特征的嚴(yán)重全身性疾病,，表現(xiàn)為四肢皮膚的增厚和硬化,，進(jìn)而造成關(guān)節(jié)固定和攣縮，嚴(yán)重者可致死［15-17］,。極遲發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生率方面,，絕大多數(shù)NSF報(bào)道與釓雙胺相關(guān)，嚴(yán)重腎功能不全患者注射釓雙胺后NSF發(fā)生率為3%~18%,，嚴(yán)重腎功能不全患者使用釓噴酸葡胺后NSF發(fā)生率為0.1%~1.0%.
在藥品監(jiān)督管理部門(mén)監(jiān)測(cè)報(bào)告方面,，歐盟、美國(guó),、加拿大和中國(guó)均發(fā)布了針對(duì)所有含釓對(duì)比劑的更新警告和相關(guān)安全性措施［19-22］,。我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于關(guān)注國(guó)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)的含釓對(duì)比劑反復(fù)使用引起釓在腦部沉積的風(fēng)險(xiǎn)，但國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示未收到與腦部釓沉積相關(guān)的不良反應(yīng)事件報(bào)告.
2.2.2 有效性 弛豫率（relaxation rate）是弛豫時(shí)間的倒數(shù),，單位是S-1,。弛豫率越高表示達(dá)峰時(shí)間越短。在臨床使用磁共振對(duì)比劑時(shí),，對(duì)不同目標(biāo)部位,，可以篩選對(duì)目標(biāo)部位最為適合的對(duì)比劑，哪種對(duì)比劑能使得在較小劑量下得到最高的信號(hào)強(qiáng)度,，就是首選的對(duì)比劑,。但對(duì)于不同目標(biāo)部位，不僅要選取劑量最小，而且要選取達(dá)峰時(shí)間最短的對(duì)比劑才是最合理最優(yōu)化選擇［24］,。因此,，弛豫率是評(píng)價(jià)含釓對(duì)比劑有效性的重要指標(biāo)，弛豫率高者優(yōu)于低者,。據(jù)《釓對(duì)比劑臨床安全性應(yīng)用中國(guó)專家建議》［7］,，馳豫率高低依次排序?yàn)獒徹惼习?/span>>釓布醇>釓雙胺>釓噴酸葡胺=釓特醇>釓特酸葡胺。
在診斷效能方面,，本研究通過(guò)文獻(xiàn)研究和專家咨詢相結(jié)合的方法對(duì)6種含釓對(duì)比劑的綜合診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià),。以增強(qiáng)輪廓、增強(qiáng)范圍,、影像清晰度和信噪比作為評(píng)價(jià)含釓對(duì)比劑診斷效能的4個(gè)維度,。每位專家對(duì)4個(gè)評(píng)價(jià)維度的權(quán)重進(jìn)行評(píng)分（加和為100分）后，對(duì)6種含釓對(duì)比劑在4個(gè)維度下的表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)分（1~5分,，分?jǐn)?shù)越高表示該對(duì)比劑在這一維度上的表現(xiàn)越好）,。對(duì)各維度下的評(píng)分進(jìn)行加權(quán)后加和，得到每位專家在其設(shè)定權(quán)重下的含釓對(duì)比劑診斷效能評(píng)分,，所有專家的平均分作為含釓對(duì)比劑診斷效能綜合評(píng)分,。診斷效能得分最高的是釓布醇（4.78分）和釓貝葡胺（4.78分），其次是釓噴酸葡胺（4.21分）,，其后依次為釓特醇（3.70分）,、釓特酸葡胺（3.60分）和釓雙胺（3.50分）。
2.2.3 經(jīng)濟(jì)性 在成本-效果方面,，本研究采用成本-效果比這一指標(biāo)對(duì)6種含釓對(duì)比劑進(jìn)行評(píng)價(jià),，效果指標(biāo)為有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)中的診斷效能，成本則采用次均費(fèi)用,，即主規(guī)格（15mL）下每種含釓對(duì)比劑原研和仿制品掛網(wǎng)價(jià)格的平均值,。由此推算的成本-效果代表專家對(duì)含釓對(duì)比劑的單位評(píng)分所需費(fèi)用多少，數(shù)值越低表示性價(jià)比越高,。通過(guò)計(jì)算6種含釓對(duì)比劑的成本-效果比（表1）,，發(fā)現(xiàn)釓噴酸葡胺成本-效果比最低，優(yōu)于其他5個(gè)含釓對(duì)比劑,。
2.2.4 創(chuàng)新性 在臨床適應(yīng)證擴(kuò)展方面,，通過(guò)對(duì)6種含釓對(duì)比劑在各年齡段［0至4周（不含），4周及以上至6月齡（不含）,，6月齡及以上至2歲（不含）,，2歲及以上至18歲（不含），18歲及以上］下適應(yīng)證的比較發(fā)現(xiàn),，釓噴酸葡胺,、釓布醇的臨床適應(yīng)證范圍最廣,，可以適用于顱腦和脊髓、全身磁共振成像（包括血管造影）,。釓特酸葡胺也適用于大腦,、脊髓、脊柱和其他全身病理檢查（包括血管造影）,，但其禁用于18歲以下人群的血管造影,，因此略次于釓噴酸葡胺和釓布醇。其后依次為釓特醇,、釓雙胺和釓貝葡胺,。
在專利價(jià)值方面,，結(jié)合檢索公開(kāi)的數(shù)據(jù)資料以及咨詢?cè)L談的方法，采用證據(jù)整合的方法進(jìn)行評(píng)價(jià),。對(duì)6種對(duì)比劑的專利到期時(shí)間進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),，6種含釓對(duì)比劑均已過(guò)專利期.
在技術(shù)國(guó)產(chǎn)化方面，以國(guó)內(nèi)生產(chǎn)上市的仿制藥數(shù)量來(lái)衡量技術(shù)國(guó)產(chǎn)化程度,。比較發(fā)現(xiàn),，相比其他5種含釓對(duì)比劑，釓噴酸葡胺目前已有3家國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè),，技術(shù)國(guó)產(chǎn)化程度最高,；釓貝葡胺、釓特酸葡胺已有2家,，釓雙胺1家,，釓特醇和釓布醇尚無(wú)仿制藥上市.
2.2.5 適宜性 在有效期方面,，在6種含釓對(duì)比劑中，釓噴酸葡胺保質(zhì)期最長(zhǎng),，可達(dá)60個(gè)月,；釓貝葡胺、釓雙胺（15 mL）、釓特酸葡胺,、釓特醇和釓布醇保質(zhì)期為36個(gè)月,；釓雙胺（10 mL）為30個(gè)月.
在適用年齡范圍方面，釓噴酸葡胺和釓布醇均全年齡段可用,；釓特酸葡胺18歲以下禁用血管造影,，其他適應(yīng)證全年齡段可用；釓雙胺6個(gè)月以上可用,；釓特醇2歲以上可用,，18歲以下禁用全身磁共振；釓貝葡胺僅成人可用,。
在醫(yī)保目錄方面,，6種含釓對(duì)比劑均已納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)目錄，釓噴酸葡胺2000年進(jìn)入,，其余含釓對(duì)比劑均在2004年及以后進(jìn)入.
2.2.6 可及性 在價(jià)格水平方面,，6種含釓對(duì)比劑在中國(guó)的價(jià)格均為國(guó)際最低價(jià),。
在可獲得性方面，釓噴酸葡胺（61%）、釓特酸葡胺（32%）,、釓雙胺（23%）和釓貝葡胺（17%）的藥品配備率顯著高于釓布醇（6%）和釓特醇（2%）,。藥品配備率數(shù)據(jù)來(lái)源于全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（截至2020年11月）,。在市場(chǎng)份額方面,，釓噴酸葡胺銷(xiāo)售量占比為40.11%，其次是釓特酸葡胺（18.59%）和釓雙胺（17.79%）,，其后依次是釓貝葡胺（8.57%）,、釓布醇（3.29%）和釓特醇（0.10%）。市場(chǎng)份額數(shù)據(jù)來(lái)源于根據(jù)IQVIA行業(yè)分析數(shù)據(jù)（截至2020年11月）.
在可負(fù)擔(dān)性方面,，本研究以次均費(fèi)用/月可支配收入為指標(biāo),，對(duì)6種對(duì)比劑的可負(fù)擔(dān)性進(jìn)行比較，其中次均費(fèi)用的計(jì)算同成本-效果比中的次均費(fèi)用,，月可支配收入按2020年全國(guó)月可支配收入數(shù)據(jù)計(jì)算（2682.4元）,。釓噴酸葡胺（4.38%）、釓布醇（5.40%）,、釓特醇（5.44%）,、釓雙胺（6.57%）、釓特酸葡胺（7.08%）和釓貝葡胺（7.66%）的該比值均在10%以下,，處于一個(gè)相對(duì)較低的負(fù)擔(dān)水平,；而釓噴酸葡胺的負(fù)擔(dān)水平在6種含釓對(duì)比劑中最低。
以各指標(biāo)權(quán)重作為指標(biāo)滿分（如綜合穩(wěn)定性權(quán)重為8.61%,，即該指標(biāo)滿分為8.61分）,，綜合評(píng)價(jià)總分為100分,。綜合評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，釓噴酸葡胺得分最高（81.98分）,，其后依次為釓布醇（76.06分）,、釓特醇（60.39分）、釓特酸葡胺（59.51分）,、釓貝葡胺（56.60分）和釓雙胺（46.34分）,。
將各維度得分標(biāo)準(zhǔn)化后繪制雷達(dá)圖（圖2），釓噴酸葡胺在經(jīng)濟(jì),、適宜,、可及和創(chuàng)新4個(gè)維度明顯優(yōu)于其他5種含釓對(duì)比劑，有效性和安全性處于中等水平,。釓布醇整體均衡,，在安全、有效,、經(jīng)濟(jì)和適宜4個(gè)維度處于前2名,，可及性和創(chuàng)新性處于中等水平。釓貝葡胺在有效性上優(yōu)勢(shì)突出,，但其他維度表現(xiàn)不佳,。釓特醇安全性較優(yōu)，其他維度表現(xiàn)不佳,。釓特酸葡胺安全性,、創(chuàng)新性較優(yōu),，可及性,、適宜性居中，有效性,、經(jīng)濟(jì)性不佳,。釓雙胺可及性較優(yōu)，其他維度表現(xiàn)不佳,。
《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》指出疾病需“早診斷,、早治療、早康復(fù)”,，但僅依靠X線與CT檢查不能滿足現(xiàn)在的臨床基本需求,，MRI檢查可以彌補(bǔ)X線與CT檢查的不足和空白，MRI增強(qiáng)掃描更是能提高臨床診斷準(zhǔn)確率,，更有利于實(shí)現(xiàn)“早診斷”,。因此，本研究選取這一類(lèi)藥品進(jìn)行臨床綜合評(píng)價(jià),，可為MRI診斷用藥實(shí)踐和政府決策提供參考依據(jù),。含釓對(duì)比劑臨床綜合評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,，釓噴酸葡胺得分最高，其后依次為釓布醇,、釓特醇,、釓特酸葡胺、釓貝葡胺,、釓雙胺.
本研究以《藥品臨床綜合評(píng)價(jià)管理指南（試行）》［4］為基礎(chǔ),，并充分運(yùn)用衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法等多學(xué)科工具，研究結(jié)果可靠,，證據(jù)等級(jí)較高,。對(duì)于含釓對(duì)比劑的臨床用藥決策、基本藥物的遴選與調(diào)整決策等具有一定的參考價(jià)值,。然而,，本研究依然具有一定的局限性。本研究通過(guò)文獻(xiàn)研究,、專家咨詢和預(yù)調(diào)查確定了含釓對(duì)比劑臨床綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系,，基本能反映藥物臨床綜合評(píng)價(jià)關(guān)注的重點(diǎn)信息，但是否真正符合臨床實(shí)際應(yīng)用還有待進(jìn)一步驗(yàn)證,。其次,，診斷效能這一指標(biāo)的評(píng)價(jià)結(jié)果通過(guò)專家咨詢獲得，而由于醫(yī)院采購(gòu)含釓對(duì)比劑的現(xiàn)狀,，使得專家使用過(guò)的對(duì)比劑不能全部涵蓋所評(píng)價(jià)的6種,，未使用過(guò)的對(duì)比劑專家只能根據(jù)二手資料進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于含釓對(duì)比劑經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究的缺乏,，本研究對(duì)其經(jīng)濟(jì)性的評(píng)價(jià)采用簡(jiǎn)化成本效果比較,，成本-效果比指標(biāo)中的效果采用診斷效能指標(biāo)，是考慮到診斷效能是臨床專家給出的相對(duì)綜合性的評(píng)價(jià)結(jié)果,，較以弛豫率為效果更全面,，較以有效性評(píng)分為效果更貼合臨床實(shí)踐，但可能存在一定的偏差,。本研究側(cè)重于已發(fā)表文獻(xiàn)資料整合分析,，有待結(jié)合真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證和考量。另外,，課題組從將醫(yī)保目錄內(nèi)含釓對(duì)比劑都納入評(píng)價(jià)的角度出發(fā),，選擇了以上6種含釓對(duì)比劑，雖然其均可用于MRI增強(qiáng)掃描,，但各釓對(duì)比劑的適應(yīng)證不完全一致,，均納入評(píng)價(jià)可能存在可比性的問(wèn)題.
藥品臨床綜合評(píng)價(jià)可為國(guó)家和省級(jí)衛(wèi)生健康藥政管理機(jī)構(gòu)遴選疾病防治用藥（包括醫(yī)院制劑）目錄提供參考依據(jù)。然而,，當(dāng)前發(fā)表的研究文獻(xiàn)中大多是以治療性質(zhì)的藥品為評(píng)價(jià)對(duì)象,，缺乏對(duì)非治療性質(zhì)如診斷用藥的評(píng)價(jià),。本研究評(píng)價(jià)了MRI增強(qiáng)掃描用藥這一領(lǐng)域市場(chǎng)內(nèi)幾乎所有的藥品，是藥品臨床綜合評(píng)價(jià)非治療性質(zhì)藥品類(lèi)目的證據(jù)補(bǔ)充,；采用MCDA方法對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果定量化,，探索了藥品臨床綜合評(píng)價(jià)方法學(xué)的新思路；為藥品臨床綜合評(píng)價(jià)更好地應(yīng)用于決策奠定了基礎(chǔ),。
膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（overactive bladder syndrome,，OAB）被定義為尿急，通常伴有尿頻和夜尿癥,，伴有或不伴有尿急失禁,，無(wú)尿路感染或其他明顯病理［1］。OAB癥狀是由下尿路的變化引起的,，這種變化是由于膀胱,、脊髓和大腦之間的感覺(jué)連接惡化，導(dǎo)致膀胱感覺(jué)異常,。此外,，尤其是在絕經(jīng)后婦女中，盆底肌肉和外尿道括約肌的萎縮,，伴隨著與逼尿肌收縮力受損,，相關(guān)的膀胱順應(yīng)性降低，也可以導(dǎo)致OAB癥狀［2］,。該病可分為干性OAB和濕性OAB,，前者癥狀為尿頻尿急，不伴隨尿失禁,，男性易患,；后者為急迫性尿失禁，女性易患,。如今,，該病的全球患病率為11.8%；在我國(guó),，18歲以上人群OAB的總體發(fā)病率為5.9%，且該病有隨年齡增長(zhǎng)發(fā)病率變高的特點(diǎn),，對(duì)與健康相關(guān)的生活質(zhì)量和工作效率有負(fù)面影響［3］,。幾十年來(lái)，抗膽堿能藥物一直是這種疾病的主要治療藥物,。然而,，由于療效有限且缺乏膀胱特異性，其有效性受到限制,。另外,，還易產(chǎn)生口干,、便秘和頭暈等不良反應(yīng)。一項(xiàng)研究顯示,，抗膽堿能藥物還會(huì)增加癡呆風(fēng)險(xiǎn)［4］,。β3腎上腺素能受體是OAB的另一個(gè)潛在藥物靶點(diǎn)，米拉貝隆是首個(gè)上市用于OAB治療的β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑,，在治療OAB方面被公認(rèn)為是抗膽堿能藥物的替代物［5］,。維貝隆（Vibegron,，商品名：Gemtesa）由默沙東公司研發(fā),，2020年12月23日獲得美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準(zhǔn),，成為第二個(gè)上市的β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑,，用于治療伴有急迫性尿失禁（urge urinary
incontinence，UUI）,、尿急和尿頻癥狀的成人OAB,。本文針對(duì)維貝隆的藥理作用及作用機(jī)制、臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué),、臨床療效評(píng)價(jià),、安全性評(píng)價(jià)及藥物相互作用等進(jìn)行綜述，旨在為臨床合理用藥提供參考,。
維貝隆是一種有效的選擇性β3腎上腺素能受體（β3
adrenoceptor agonist,，β3-AR）激動(dòng)劑［6］，可選擇性地激活β3-AR,，這是膀胱平滑肌中最常見(jiàn)的β腎上腺素受體,，舒張平滑肌，提高膀胱容量,，進(jìn)而減輕OAB的癥狀,。具體來(lái)講，本品通過(guò)G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶,，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增加,，隨后激活環(huán)磷酸腺苷依賴性蛋白激酶A；該激酶進(jìn)而磷酸化肌球蛋白輕鏈,，該輕鏈負(fù)責(zé)抑制肌動(dòng)蛋白與依賴鈣-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物的肌球蛋白的相互作用,。cAMP水平的增加也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度的降低。這些變化的臨床效果就是使功能性膀胱容積顯著增加,，導(dǎo)致空隙間隔延長(zhǎng),。為了確定β3-AR在人膀胱中的表達(dá)，Limberg等［7］開(kāi)展了一項(xiàng)使用選擇性β3-AR激動(dòng)劑放射配體（MRL-037）的放射自顯影研究。該研究通過(guò)用對(duì)β3-AR具有高度選擇性的3H MRL-037孵育膀胱切片來(lái)進(jìn)行,。研究結(jié)果證實(shí),，與膀胱逼尿肌相比，尿路上皮中β3-AR的表達(dá)更高,。且維貝隆對(duì)β3-AR的選擇性比β1-AR或β2-AR高9000倍以上［8］,。因此，維貝隆可以高選擇性的改善OAB的臨床癥狀如尿頻,、尿急和急迫性尿失禁,。
當(dāng)每日1次口服本品50、100或200 mg時(shí),，約1~3 h達(dá)峰濃度（Cmax）,。給藥劑量在600 mg（批準(zhǔn)推薦劑量的8倍）范圍內(nèi)時(shí)，維貝隆的平均Cmax和AUC增長(zhǎng)速度要大于劑量增長(zhǎng)速度,。高脂飲食,、蘋(píng)果醬不影響本品吸收。連續(xù)多日給藥（每日1次）,，約7 d達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,。在給藥第14天時(shí)，0~24 h血漿濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0~24）是第1天的1.84~2.29倍,。Cmax的平均累積比率（Rac）為1.7,；AUC0~24的平均累積比率（Rac）為2.4。平均表觀分布體積為6304
L,，與血漿蛋白的結(jié)合率約為50%,；在體外，血液/血漿比率為0.9,。消除半衰期（t1/2）為30.8
h,。維貝隆主要通過(guò)氧化和葡萄糖醛酸化代謝，代謝產(chǎn)物包括2種氧化代謝物和3種葡萄糖醛酸苷,。通過(guò)經(jīng)糞便（59.2%）和尿液（20.3%）排出,，主要為原型藥物（分別為91.0%和92.7%.
EMPOWUR是一項(xiàng)為期12周的國(guó)際多中心、隨機(jī),、雙盲,、安慰劑和陽(yáng)性對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［10］。該研究評(píng)估了維貝隆對(duì)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者的安全性和有效性,。試驗(yàn)納入1518例患者,。這些患者年齡18歲或以上，在篩查訪視前有≥3個(gè)月的濕性或干性OAB史,，濕性OAB被定義為平均每天≥8次排尿和≥1次UUI發(fā)作。干性OAB被定義為平均每天≥8次排尿,，<1次UUI發(fā)作和≥3次尿急發(fā)作,。25%的患者為干性OAB,，男性患者超過(guò)15%。1518例患者被隨機(jī)分為維貝隆組（n=547）,、安慰劑組（n=540）和托特羅定組（n=431）,，分別口服本品（每次75 mg，每日1次）,、安慰劑或托特羅定（每次4 mg,，每日1次）。在隨機(jī)分組的患者中,，有1463例患者有可評(píng)估的排尿變化數(shù)據(jù),，并被納入完整的分析。主要療效終點(diǎn)包括：在第12周時(shí),，與基線值相比,，平均每日排尿次數(shù)和濕性OAB患者平均每日UUI發(fā)作次數(shù)的變化情況。次要終點(diǎn)包括從基線到第12周,，患者平均每日尿急發(fā)作次數(shù)的變化,、平均每次排尿量的變化以及急迫性尿失禁發(fā)作減少75%或更多的失禁患者比例。結(jié)果,，至第12周,，維貝隆組與安慰劑組患者的平均每日排尿次數(shù)分別減少了1.8次和1.3次（P<0.001），托特羅定組減少了1.6,。維貝隆組與安慰劑組濕性OAB患者的平均每日UUI發(fā)作次數(shù)分別減少了2次和1.4次（P<0.0001）,，托特羅定組減少了1.8次。此外,，維貝隆在上述3個(gè)次要指標(biāo)上也都顯著優(yōu)于安慰劑組（均P<0.01）,。本品在主要終點(diǎn)以及關(guān)鍵的次要終點(diǎn)方面顯示出與安慰劑相比的顯著改善，且改善程度也均始終大于托特羅定,。試驗(yàn)結(jié)果顯示,，口服本品（每次75 mg，每日1次）對(duì)OAB的關(guān)鍵癥狀有顯著療效,。另一項(xiàng)包含超過(guò)1300例OAB患者的國(guó)際性,、隨機(jī)、雙盲,、含安慰劑對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照的Ⅱb期臨床試驗(yàn)［11］,，評(píng)價(jià)了每日1次口服維貝隆對(duì)OAB病患者的療效，以及單獨(dú)使用或與托特羅定聯(lián)合使用的安全性,、耐受性和療效,。該研究分為了2個(gè)部分，其中，第二部分的維貝隆劑量選擇基于第一部分的中期結(jié)果,�,；颊咴谘芯恐耙写笥�3個(gè)月的OAB史，入選的1395例患者中89.7%的患者為女性,，80.6%為濕性OAB患者,。第一部分的987例患者隨機(jī)分配接受8周的維貝隆（3,、15,、50或100 mg）、托特羅定4 mg或安慰劑的治療,，或維貝�,。�50 mg）聯(lián)合托特羅定（4 mg）4周，然后再維貝�,。�50 mg）4周,。第二部分為患者隨機(jī)接受維貝隆（100 mg）,、托特羅定（4 mg）,、維貝隆（100 mg）聯(lián)合托特羅定（4 mg）或安慰劑的4周治療,。試驗(yàn)結(jié)果顯示,，在前8周，使用50或100 mg維貝隆的患者,，與安慰劑組相比,，每日排尿、漏尿,、尿急等衡量OAB癥狀的指標(biāo)都顯著降低（P<0.05）,。而且，服用50或100 mg維貝隆的患者在接受治療2周后,，OAB癥狀指標(biāo)就獲得了的顯著改善,。第二部分中的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，維貝隆的療效與前8周的療效相仿,。單用維貝�,。�100 mg）與維貝隆（50 mg）聯(lián)合托特羅定（4 mg）聯(lián)合療法的改善相當(dāng),，但與藥物相關(guān)的不良事件在后者中更常見(jiàn),。在該研究中，維貝隆治療OAB的有效性和安全性得到了明確的證明,，且本品耐受性良好,，觀察到的療效結(jié)果支持進(jìn)一步研究維貝隆治療OAB.
在上述的EMPOWUR研究過(guò)程中［10］,，維貝隆組不良事件發(fā)生率高于2.0%、且高于安慰劑的不良事件有頭痛（4.0%）,、鼻咽炎（2.8%）,、腹瀉（2.2%）和惡心（2.2%）,。與安慰劑或托特羅定相比,，維貝隆的尿路感染發(fā)生率略低。本品其他不良反應(yīng)的發(fā)生率（包括高血壓,、血壓升高和心動(dòng)過(guò)速）均低于2.0%,，且不良事件相關(guān)的停藥率與安慰劑相似。在隨后的為期52周的長(zhǎng)期評(píng)價(jià)中（每日75 mg）,，高于2.0%的不良反應(yīng)還有尿路感染（6.6%）和支氣管炎（2.9%）,。由此可見(jiàn)，維貝隆總體上安全,，且耐受性良好,。值得注意的是，該藥可能會(huì)使膀胱出口梗阻患者和服用毒蕈堿拮抗劑治療OAB的患者尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)增加,。因此,，服用本品需監(jiān)測(cè)患者尿潴留的體征和癥狀，尤其是膀胱出口梗阻患者和服用毒蕈堿拮抗劑治療OAB的患者,。對(duì)出現(xiàn)尿潴留的患者應(yīng)停止使用本品進(jìn)行治療.
本品不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝,，如CYP2D6和CYP3A4。因此,，當(dāng)與酮康唑（P-gp和強(qiáng)CYP3A4抑制劑）,、地爾硫?（P-gp和中度CYP3A4抑制劑）、利福平（強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑）或托特羅定聯(lián)用時(shí),，未觀察到其藥物代謝動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)顯著差異,。值得注意的是，當(dāng)本品和地高辛同時(shí)使用時(shí),，可增加地高辛的Cmax和全身性暴露量,。因此，在維貝隆治療前和治療期間,，應(yīng)監(jiān)測(cè)地高辛血清濃度,。停藥后，根據(jù)監(jiān)測(cè)的地高辛濃度調(diào)整其劑量.
本品推薦劑量為每次75 mg,，每日1次,，口服，隨餐或空腹服用均可,。對(duì)于無(wú)法吞服整片藥物的患者,，可以將該藥片劑粉碎,，與一湯匙（約15 mg）蘋(píng)果醬混合后立即隨水服用。老年人（年齡≥65歲）和輕,、中度或重度腎功能損害或中度肝功能障礙的患者口服本品后,，暴露量會(huì)增加，但無(wú)需要調(diào)整劑量,，只是要慎重給藥.
近期,，維貝隆成功應(yīng)用于1例因脊髓脊膜膨出修復(fù)后脊髓栓系綜合征導(dǎo)致抗膽堿能藥物耐藥的神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)（neurogenic detrusor overactivity，NDO）的6歲兒童［12］,。在5周的維貝隆的治療后,，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)癥狀消失，膀胱順應(yīng)性也得到了改善,。在間歇性清潔導(dǎo)尿（clear intermittent catheterization,，CIC）和口服維貝隆持續(xù)7個(gè)月后，患者沒(méi)有尿路感染,，也沒(méi)有藥物相關(guān)的不良事件,。該病例為本品可作為抗膽堿能藥物耐藥的NDO患者的替代治療提供了參考。OAB在老年人中比較常見(jiàn),，Varano等［13］對(duì)維貝隆在OAB老年患者的使用情況進(jìn)行了研究,，該研究是在EMPOWUR的亞群分析中評(píng)估了維貝隆對(duì)年齡≥65歲和≥75歲患者的療效和安全性，EMPOWUR中有628例患者年齡≥65歲,，179例患者年齡≥75歲,。結(jié)果表示維貝隆比安慰劑起效更快和療效更強(qiáng)，并且是安全和耐受性良好的,，與總體人群的結(jié)果一致,。此研究證明了維貝隆對(duì)老年患者的有效性和安全性。目前,，在美國(guó)有一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（NCT03902080）正在進(jìn)行中［14］,。其主要評(píng)價(jià)維貝隆對(duì)患有OAB的男性治療良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）的療效,、安全性和耐受性,。一項(xiàng)基于上述研究（NCT03902080）的擴(kuò)展試驗(yàn)（NCT04103450）也正在進(jìn)行中，該試驗(yàn)主要評(píng)估維貝隆治療OAB男性患者BPH長(zhǎng)達(dá)52周的長(zhǎng)期安全性和有效性［15］,。綜上,，高選擇性新型β3腎上腺素受體激動(dòng)劑——維貝隆，對(duì)CYP3A4,、2D6或2C9沒(méi)有抑制作用,，因此幾乎不引起藥物-藥物相互作用,。本品不易穿透血腦屏障，不會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,，可能會(huì)成為老年或患者阿爾茲海默病的OAB患者藥物治療的首選,。本品對(duì)β3-AR的選擇性非常強(qiáng)，是β1-AR或β2-AR的9000倍以上,，而刺激β1-AR可導(dǎo)致心血管不良事件,，所以可能不會(huì)誘發(fā)心血管風(fēng)險(xiǎn)。
處方分析：
R：
金振口服液 10ml 口服 bid
0.9%氯化鈉注射液 250ml 靜滴 bid
氫化潑尼松針 7mg 靜滴 qd
五水頭孢唑林鈉針 0.7g 靜滴 bid
右旋布洛芬栓 50mg 肛塞 q4h
小兒電解質(zhì)補(bǔ)給注射液 100ml 靜滴 qd
處方分析:藥不適宜,氫化潑尼松針兒童慎用.氫化潑尼松針與金振口服液存在相互作用,。機(jī)制：甘草的活性成分干草酸可抑制11-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶[2],，而此酶催化11-β-羥基皮質(zhì)類(lèi)固醇氧化為其無(wú)活性代謝物 結(jié)果：同時(shí)使用潑尼松龍與含有甘草的藥物，可能導(dǎo)致潑尼松龍血濃度升高,、降低或無(wú)變化。機(jī)制：葡萄糖注射液的產(chǎn)品資料說(shuō)明：同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和葡萄糖容易誘發(fā)高血糖,。結(jié)果：兩藥合用應(yīng)謹(jǐn)慎,。R:
摩羅丹 16丸 口服 tid
鋁鎂加混懸液 15ml 口服 tid
雷貝拉唑鈉腸溶膠囊 20mg 口服 qd
處方分析:雷貝拉唑鈉腸溶膠囊與鋁鎂加混懸液存在相互作用，機(jī)制：雷貝拉唑鈉（雨田青）的產(chǎn)品資料說(shuō)明：與雷貝拉唑鈉單獨(dú)給予時(shí)相比,，當(dāng)與制酸劑同時(shí)服用,，以及在服用制酸劑1小時(shí)后再服用時(shí)，雷貝拉唑鈉的平均血漿中濃度曲線,，結(jié)果：兩藥合用可能導(dǎo)致雷貝拉唑的血藥濃度略有下降,！
444例口服蘋(píng)果酸奈諾沙星膠囊患者不良反應(yīng)發(fā)生情況
奈諾沙星（Nemonoxacin， TG-873870）是一種新型C-8甲基無(wú)氟喹諾酮類(lèi)藥物,，現(xiàn)用品種為蘋(píng)果酸奈諾沙星（Nemonoxacin
Malate）,，是我國(guó)獨(dú)有1.1類(lèi)創(chuàng)新藥，其口服劑型于2016年在中國(guó)批準(zhǔn)生產(chǎn)并上市［1］,。體外抗菌活性及臨床試驗(yàn)顯示,，奈諾沙星是一種對(duì)于革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及非典型病原體均有較強(qiáng)抗菌活性的廣譜抗菌藥物,，抗菌譜包括肺炎鏈球菌［包含對(duì)青霉素敏感,、中介及耐藥的肺炎鏈球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）］,、金黃色葡萄球菌［包含對(duì)甲氧西林敏感及耐藥的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant
Staphylococcus aureus,，MRSA）］、流感嗜血桿菌,、副流感嗜血桿菌,、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌,、卡他莫拉菌,、銅綠假單胞菌,、鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎支原體,、肺炎衣原體和嗜肺軍團(tuán)菌等［2］,。文獻(xiàn)報(bào)道，奈諾沙星口服制劑安全性良好,，藥品不良反應(yīng)（adverse drug
reaction,， ADR）少而輕微，耐受性好［2］,。隨著奈諾沙星膠囊的臨床應(yīng)用日益增多,，其安全性數(shù)據(jù)需進(jìn)一步補(bǔ)充完善。本研究收集了2017年1月至2019年2月上海,、廣州,、成都、長(zhǎng)沙,、武漢,、黃石、沈陽(yáng),、南京,、常州、蘇州,、無(wú)錫,、杭州等12個(gè)城市共16家醫(yī)院服用蘋(píng)果酸奈諾沙星膠囊患者的相關(guān)信息，觀察該藥的不良反應(yīng)�,，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下,。
1.1 資料16家醫(yī)院因醫(yī)療需要接受蘋(píng)果酸奈諾沙星膠囊口服治療的門(mén)診及住院患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①感染部位為呼吸道,、泌尿道或皮膚軟組織,；②年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知對(duì)蘋(píng)果酸奈諾沙星的任何成分或其他喹諾酮類(lèi)過(guò)敏者,；②懷孕和哺乳期婦女,；③嚴(yán)重肝腎功能不全者；④原有QT間期延長(zhǎng)者,；⑤未矯正的低鉀血癥者,；⑥服用Ⅰa類(lèi)（如奎尼丁、普魯卡因胺）或Ⅲ類(lèi)（如胺碘酮,、索他洛爾）抗心律失常藥物者,；⑦神志不清或精神失常者。符合以上任一排除標(biāo)準(zhǔn)者均不能入選,。1.2 方法1.2.1 調(diào)查方法 采用多中心,、前瞻性觀察性研究方法,。共計(jì)16家醫(yī)院參加本研究，按統(tǒng)一的調(diào)查方案入選及排除病例,，進(jìn)行各項(xiàng)觀察并填寫(xiě)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)信息反饋表,。1.2.2 用藥方法 蘋(píng)果酸奈諾沙星膠囊（每粒含量0.25 g，生產(chǎn)廠家：浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠）均為口服給藥,，每日劑量,、用法及療程遵醫(yī)囑。1.2.3 觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄患者的年齡,、性別,、感染部位，蘋(píng)果酸奈諾沙星膠囊的劑量,、用法及療程,，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)的癥狀、體征,、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間,、程度和轉(zhuǎn)歸。1.2.4 判定標(biāo)準(zhǔn)�,、俨涣挤磻�(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)：根據(jù)不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物使用是否有合理的時(shí)間順序，藥物反應(yīng)類(lèi)型以及停藥后反應(yīng)是否減輕,、消失或重現(xiàn),，將不良事件與研究藥物的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為肯定有關(guān)、很可能有關(guān),、可能有關(guān),、可能無(wú)關(guān)和肯定無(wú)關(guān)［3］。其中評(píng)價(jià)為肯定有關(guān),、很可能有關(guān),、可能有關(guān)的病例計(jì)為服用奈諾沙星后發(fā)生不良反應(yīng)的病例。②嚴(yán)重不良反應(yīng)：導(dǎo)致死亡,、危及生命,、需住院或延長(zhǎng)住院時(shí)間、導(dǎo)致持續(xù)的或嚴(yán)重的殘疾或機(jī)能不全,、導(dǎo)致先天性畸形或出生缺陷,、癌癥等［3］。③不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度：可分輕,、中,、重度。輕度為輕微自覺(jué)癥狀,，可耐受,，不影響日常生活活動(dòng),，癥狀呈一過(guò)性，在繼續(xù)用藥期間自行緩解,，無(wú)需治療,。中度為癥狀較明顯，影響受試者日常生活活動(dòng),，癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),，可自行緩解或?qū)ΠY治療后緩解。有可能干擾研究用藥的使用,，如需減少藥物劑量或停藥等,。重度為受試者機(jī)體功能受損，失去正常工作,、生活能力,，癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，需停藥并經(jīng)適當(dāng)處理后方能緩解［3］,。不良反應(yīng)重度者不一定為嚴(yán)重不良反應(yīng),，除非符合上述嚴(yán)重不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn).
2.1 病例來(lái)源共收到12個(gè)城市16家醫(yī)院的444例可評(píng)價(jià)病例。其中上海321例（來(lái)源于上海市肺科醫(yī)院）,，廣州10例（來(lái)源于廣州市胸科醫(yī)院）,，華東地區(qū)16例（無(wú)錫市人民醫(yī)院5例、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院4例,、常州市第三人民醫(yī)院4例,、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院2例、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院1例）,，西南地區(qū)66例（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院57例,、四川大學(xué)華西醫(yī)院8例、成都市第二人民醫(yī)院1例）,，華中地區(qū)21例（黃石市中心醫(yī)院8例,、武漢市中心醫(yī)院7例、湖北省中醫(yī)院5例,、武漢市第三醫(yī)院1例）,，東北地區(qū)10例（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院5例、沈陽(yáng)東方醫(yī)療集團(tuán)菁華醫(yī)院5例）,。2.2 患者一般情況及用藥情況444例可評(píng)價(jià)病例中住院患者有18例（占4.05%）,，門(mén)診患者426例（占95.95%）。男女比例為1.28∶1,。平均年齡為（53.59±14.45）歲,，年齡最小18歲，最大89歲，患者性別及年齡分布見(jiàn)表1,。感染部位涉及呼吸道,、泌尿道及皮膚軟組織，其中呼吸道感染409例（占92.12%）,、泌尿道感染33例（占7.43%）和皮膚軟組織感染2例（占0.45%）,。
在444例患者中，2例（0.45%）泌尿道感染患者口服750 mg,，每日1次,；其余442例（99.55%）口服500 mg，每日1次,。用藥療程是連續(xù)服用1～30 d,，平均（6.8±2.4） d。有46例（10.36%）患者用藥時(shí)間超出說(shuō)明書(shū)要求,，其中41例（9.23%）為12~14 d,，4例（0.90%）為15 d，1例（0.23%）為30 d,。2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況2.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 444例患者中共有54例進(jìn)行了用藥前后的血常規(guī)檢測(cè),，未見(jiàn)白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少。不良反應(yīng)報(bào)告共有6例（1.35%）,，全部為臨床一般不良反應(yīng),。無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)5例為很可能有關(guān),，1例為可能無(wú)關(guān),。故而篩選出不良反應(yīng)報(bào)告共5例（1.13%）。5例均為一般輕度不良反應(yīng)（男性2例,、女性3例。）,，感染部位均為呼吸道,，用藥方案為500 mg、每日1次,。5例不良反應(yīng)報(bào)告中,，痊愈1例（20.00%），停藥后未再次使用奈諾沙星,；好轉(zhuǎn)4例（80.00%）,，其中1例停藥2 d，后再次使用奈諾沙星改為餐后服用,，胃腸道癥狀緩解,，另3例未停藥，癥狀在餐后服藥或服用溫水后好轉(zhuǎn)。
2.3.2 不良反應(yīng)累及的器官和（或）系統(tǒng)分類(lèi)情況 按照WHO-ART進(jìn)行器官系統(tǒng)分類(lèi),，本次調(diào)查中蘋(píng)果酸奈諾沙星膠囊不良反應(yīng)累及器官和（或）系統(tǒng)共有2類(lèi)：胃腸道系統(tǒng)（9例次,，發(fā)生率2.03%）和神經(jīng)系統(tǒng)（2例次，發(fā)生率0.45%）,，臨床表現(xiàn)為惡心（4例次）,、上腹痛（1例次）、腹痛（1例次）,、腹部不適（1例次）,、嘔吐（1例次）、腹瀉（1例次）,、頭昏（1例次）,、頭痛（1例次）.
近年來(lái)社區(qū)獲得性感染的抗菌藥物耐藥問(wèn)題引起關(guān)注，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,、多重耐藥（multidrug-resistant,，MDR）銅綠假單胞菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌，這些以前只在醫(yī)院環(huán)境中出現(xiàn)的細(xì)菌,，如今已出現(xiàn)在社區(qū)［4-5］,。奈諾沙星對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性球菌（包括耐青霉素肺炎鏈球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、非典型病原體和大部分革蘭陰性菌表現(xiàn)出廣譜抗菌活性,，且具有較高的臨床治愈率［6-7］,。被批準(zhǔn)的適應(yīng)證為成人社區(qū)獲得性肺炎治療泌尿系感染、糖尿病足潰瘍感染以及皮膚軟組織感染的動(dòng)物和臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［8-10］,。奈諾沙星喹諾酮結(jié)構(gòu)中氟的缺失可能與其不良反應(yīng)的發(fā)生率較低有關(guān)［11］,。目前文獻(xiàn)已匯總的520例受試者服用奈諾沙星500 mg的治療方案中，比較常見(jiàn)的不良反應(yīng)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（4.4%）,，其次為惡心（2.5%）,、中性粒細(xì)胞減少癥（2.5%）和白細(xì)胞減少癥（2.3%），未發(fā)生肌腱炎,、肌腱斷裂和周?chē)窠?jīng)病變等需高度警惕的不良反應(yīng)［2］,。僅有1例肌肉抽搐發(fā)生在奈諾沙星750
mg方案中［2］。本研究觀察的444例口服奈諾沙星膠囊的患者中,，包含適應(yīng)證超說(shuō)明書(shū)的病例,，不良反應(yīng)總體發(fā)生率為1.13%，且大部分無(wú)需停藥,，通過(guò)餐后服藥或服用溫水后癥狀即可緩解,，安全性與左氧氟沙星相仿。肝功能異常,、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低,、QT間期延長(zhǎng)、皮膚病變及視網(wǎng)膜脫離等不良反應(yīng)在本次研究中均未發(fā)現(xiàn)。本研究中46例療程超說(shuō)明書(shū)的病例未出現(xiàn)不良反應(yīng),，提示口服奈諾沙星用于長(zhǎng)療程治療的可能性,。值得指出的是，本研究中門(mén)診患者占95.95%,，未進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)隨訪,，故存在實(shí)驗(yàn)室相關(guān)不良反應(yīng)低估可能。這些問(wèn)題需要在今后的更大規(guī)模的臨床研究中進(jìn)一步觀察,。
非動(dòng)物源性胰島素所致過(guò)敏反應(yīng)的文獻(xiàn)匯總與分
糖尿病是一種在全球流行的慢性病[1-3],嚴(yán)重影響著人類(lèi)健康和生活質(zhì)量?在我國(guó),一項(xiàng)全國(guó)性糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示中國(guó)18歲以上成年人糖尿病估測(cè)患病率為11.6%[4]?胰島素是糖尿病的有效治療手段之一,隨著胰島素的廣泛應(yīng)用,其產(chǎn)生的過(guò)敏反應(yīng)隨之而來(lái),由于動(dòng)物胰島素與人胰島素的種屬差異導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)時(shí)有發(fā)生?自人胰島素的成功合成,胰島素產(chǎn)生的過(guò)敏率大大降低[5],但過(guò)敏反應(yīng)并未消除[6],并且處理起來(lái)很困難[7]?隨著重組人胰島素的廣泛應(yīng)用,其相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)報(bào)道也不斷出現(xiàn)[8-10]?為進(jìn)一步了解胰島素過(guò)敏反應(yīng)的臨床特點(diǎn)以及用藥特點(diǎn),本研究通過(guò)檢索文獻(xiàn)搜集對(duì)非動(dòng)物源性胰島素過(guò)敏的病例,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,旨在提高用藥安全,為臨床合理用藥提供參考?
利用中國(guó)知網(wǎng)?萬(wàn)方?維普?PubMed等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)2010年1月至2021年1月發(fā)表的中英文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索?中文檢索詞為“胰島素”“過(guò)敏”“超敏”;英文檢索詞為“allergy”“hypersensitivity”“insulin”?納入標(biāo)準(zhǔn):①數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表有關(guān)非動(dòng)物源性胰島素過(guò)敏臨床病例研究,并在文中注明了胰島素類(lèi)型和過(guò)敏反應(yīng)情況;②患者年齡?性別等信息明確記錄的文獻(xiàn)?排除標(biāo)準(zhǔn):①文中明確指出患者因使用動(dòng)物源性胰島素而引起過(guò)敏的文獻(xiàn);②重復(fù)報(bào)道;③資料不完整的文獻(xiàn);④綜述或其他文獻(xiàn)?
分別對(duì)中英文文獻(xiàn)中符合要求病例的患者年齡?性別?過(guò)敏胰島素類(lèi)型?過(guò)敏發(fā)生時(shí)間?臨床癥狀?過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型等信息進(jìn)行描述性分析,用Microsoft Excel 2016對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析?
結(jié)果2.1 患者性別和年齡分布本研究共檢索到了67篇有關(guān)胰島素過(guò)敏的中文文獻(xiàn)和33篇英文文獻(xiàn),其中包括病例報(bào)道及分析,共涉及133例病例?在133例病例中,共納入男性患者73例(54.89%),女性患者60例(45.11%);年齡最小的患者8歲,年齡最大的患者86歲,平均年齡(53.09±15.21)歲;年齡段在50~60歲的患者最多,有44例,占比33.08%;其次是60~70歲年齡段的患者,占比19.55%?2.2 胰島素用藥原因分析本研究中使用胰島素的患者所患糖尿病類(lèi)型以2型糖尿病居多,共有91例,占比68.42%;1型糖尿病(5.26%)和妊娠糖尿病(3.76%)也占有一定的比例,其他包括未分型的糖尿病病例和成人隱匿性自身免疫性糖尿病等共有30例,占比22.56%?2.3 引起過(guò)敏反應(yīng)的胰島素類(lèi)型分布情況由于部分患者對(duì)多種胰島素過(guò)敏,故胰島素過(guò)敏總例次數(shù)大于總病例數(shù),共計(jì)277例次患者過(guò)敏?在超短效胰島素中,以門(mén)冬胰島素和賴脯胰島素過(guò)敏病例居多,分別占比8.30%和7.94%;短效胰島素和中效胰島素占比略少,整體占比分別為9.03%和7.94%;長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物中甘精胰島素和地特胰島素引起過(guò)敏反應(yīng)所占的比例為13.72%和7.94%?本研究中預(yù)混胰島素導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的例數(shù)居多,其中預(yù)混人胰島素占比19.49%,預(yù)混胰島素類(lèi)似物占比25.27%,以門(mén)冬胰島素30居多,占比20.22%?引起過(guò)敏反應(yīng)的胰島素分布情況見(jiàn)表1? 在本研究中,有52例患者(39.10%)對(duì)1種胰島素過(guò)敏,有37例患者(27.82%)對(duì)2種胰島素過(guò)敏,有44例患者(33.08%)對(duì)3種及以上胰島素過(guò)敏?2.4 過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型及發(fā)生時(shí)間在本研究中,過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型以局部反應(yīng)為主,共109例,占比81.95%,主要臨床表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)紅斑?風(fēng)團(tuán)?皮疹?硬結(jié)?紅腫伴瘙癢等?全身反應(yīng)有17例,占比12.78%,以全身性蕁麻疹較為常見(jiàn),并伴有全身癥狀如胸悶?氣喘等,嚴(yán)重者可導(dǎo)致過(guò)敏性休克(3例)?局部反應(yīng)伴全身反應(yīng)主要指使用胰島素后先是注射部位出現(xiàn)紅腫和瘙癢等,隨后發(fā)展為全身性的蕁麻疹?詳見(jiàn)表2? 對(duì)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,超過(guò)半數(shù)的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生在用藥半個(gè)月之內(nèi),其中在1 d內(nèi)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的有39例次,占比29.32%;2~15 d內(nèi)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的有45例次,占比33.83%?
2.5 治療措施及轉(zhuǎn)歸本研究所涉及的治療措施中,純胰島素脫敏治療有28例(21.05%);純胰島素泵脫敏治療有34例(25.56%);有17例患者更換胰島素(12.78%);單純抗過(guò)敏治療有14例(10.53%);換用口服降糖藥有11例(8.27%)?
討論全世界約有4.15億人患有糖尿病,并且糖尿病的患病率和發(fā)病率仍在增加[11-12]?一項(xiàng)糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查顯示,在18~44歲?45~59歲?60歲及以上城市人群中糖尿病患病率分別為2.96%?4.41%和13.13%[13],2型糖尿病實(shí)際上呈現(xiàn)出隨年齡遞增的一個(gè)趨勢(shì)[14]?這與本研究統(tǒng)計(jì)的年齡分布和使用胰島素的原因基本一致?胰島素是一種蛋白質(zhì)激素,動(dòng)物胰島素的純化和重組人胰島素的使用大大降低了胰島素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率,從1950年的50%下降到1990年的3%以下[15-16]?由于目前臨床上使用動(dòng)物胰島素較少[17],故本研究重點(diǎn)就非動(dòng)物源性胰島素導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)進(jìn)行了分析和討論?按照《中國(guó)糖尿病藥物注射技術(shù)指南》[18]中胰島素的作用特點(diǎn)將本研究中涉及的胰島素分為超短效?短效?中效?長(zhǎng)效和預(yù)混胰島素?引起患者胰島素過(guò)敏的原因有很多,如患者高敏體質(zhì),本研究中有18.56%的患者曾對(duì)多種藥物或食物過(guò)敏;此外,糖尿病的生理病理機(jī)制可能改變皮膚代謝和穩(wěn)態(tài),促進(jìn)糖尿病相關(guān)的皮膚病并發(fā)癥;胰島素生產(chǎn)過(guò)程中的一些賦形劑和輔料也會(huì)是引起過(guò)敏的原因,如間甲酚?鋅?甘油等?有學(xué)者推測(cè)用于合成重組人胰島素或胰島素類(lèi)似物的酵母或細(xì)菌的微生物成分可能是過(guò)敏原[19];在胰島素的制造和純化過(guò)程中,蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊也可能是過(guò)敏原因之一;一些胰島素小瓶的瓶塞含有乳膠[20],當(dāng)胰島素被提取時(shí),乳膠會(huì)污染針頭,許多針頭使用硅酮或其他潤(rùn)滑劑,也可能是過(guò)敏原;在一些使用胰島素泵的患者中,不排除因胰島素泵的原因?qū)е碌倪^(guò)敏或加重過(guò)敏的可能性,例如FreeStyle-Libre型葡萄糖傳感器引起了許多過(guò)敏性接觸性皮炎,其中丙烯酸異冰片酯被認(rèn)為是過(guò)敏原之一;注射方式不正確也會(huì)導(dǎo)致過(guò)敏的發(fā)生[21];此外,表皮中存在大量的抗原呈遞朗格漢斯細(xì)胞,這些細(xì)胞可增強(qiáng)人胰島素抗原成分的呈遞,如間甲酚和苯酚,其作為半抗原可介導(dǎo)局部免疫反應(yīng)[22]?胰島素引起的過(guò)敏反應(yīng),從輕微的局部反應(yīng)到嚴(yán)重的全身反應(yīng)不等,本研究胰島素過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)型以局部皮膚反應(yīng)為主,與袁曉勇等[23]報(bào)道的結(jié)果類(lèi)似?胰島素的超敏反應(yīng)根據(jù)其病理生理機(jī)制的不同可分為3種類(lèi)型:Ⅰ型為免疫球蛋白E介導(dǎo)的快速反應(yīng),Ⅲ型為免疫復(fù)合物反應(yīng),由免疫球蛋白G(immunoglobulin
G,IgG)和免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)介導(dǎo),而Ⅳ型是T細(xì)胞介導(dǎo)的延遲反應(yīng)?其中Ⅰ型是最常見(jiàn)的,通�,？梢酝ㄟ^(guò)使用某種類(lèi)型的胰島素或胰島素泵脫敏來(lái)成功治療?初期治療包括使用抗組胺藥,并改用其他的胰島素制劑?在更嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)中,可以聯(lián)合使用1種以上的抗組胺藥?有些單克隆抗體也可以用于胰島素的抗過(guò)敏治療[24]?對(duì)于2型糖尿病患者,可以考慮停用胰島素,改用口服降糖藥或胰高血糖素樣肽1激動(dòng)劑?脫敏治療可以選用傳統(tǒng)皮下注射胰島素或胰島素泵進(jìn)行治療,根據(jù)皮試結(jié)果選擇過(guò)敏程度小的胰島素種類(lèi)進(jìn)行脫敏,以小劑量?低濃度起始,逐漸增加胰島素的劑量[25],如果出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)則重復(fù)最后一劑胰島素,直到過(guò)敏反應(yīng)消退[26]?持續(xù)皮下胰島素輸注避免了重復(fù)注射,但其治療費(fèi)用相對(duì)較高?本研究中大部分患者采用了傳統(tǒng)胰島素或胰島素泵脫敏治療,大部分脫敏成功,少數(shù)患者脫敏失敗?有報(bào)道稱奧馬利珠單抗可能是胰島素過(guò)敏控制不充分的理想治療方法[27],這種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率很低,即使在過(guò)敏反應(yīng)的情況下,脫敏方案也得到了成功的應(yīng)用[28],然而目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的奧馬利珠單抗治療胰島素過(guò)敏的方案?綜上所述,隨著人胰島素和胰島素類(lèi)似物的出現(xiàn)及制劑技術(shù)的發(fā)展,胰島素產(chǎn)生的過(guò)敏率大大降低,但過(guò)敏現(xiàn)象仍然存在,不同程度的過(guò)敏會(huì)影響患者的生活質(zhì)量,降低用藥依從性,嚴(yán)重者會(huì)危及生命?本研究通過(guò)匯總分析近10年國(guó)內(nèi)外人胰島素及其類(lèi)似物的過(guò)敏反應(yīng)病例,為臨床個(gè)體化用藥和合理用藥提供參考?多種脫敏治療方法及抗過(guò)敏治療手段為醫(yī)師和患者帶來(lái)更多的選擇,醫(yī)護(hù)人員需要根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇胰島素及脫敏治療方法?
684例次頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素
孢哌酮鈉/舒巴坦鈉具有療效顯著、廣譜及低毒等優(yōu)勢(shì),，因而在臨床上廣泛應(yīng)用,，但其藥品不良反應(yīng)（adverse
drug reaction，ADR）報(bào)道也日益增多［1-2］,。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration,，NMPA）公布的《2018年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告》［3］顯示，抗感染藥物中頭孢菌素類(lèi)藥物報(bào)告數(shù)量居首位,，抗感染藥物嚴(yán)重報(bào)告累及器官系統(tǒng)主要是皮膚及其附件損害和全身性損害,。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)是指機(jī)體在接觸過(guò)敏原后突發(fā)的、嚴(yán)重的,、可危及生命的全身性過(guò)敏反應(yīng)［4］,。其癥狀輕重不同，一般在接觸過(guò)敏原后數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生,，并可累及心血管,、呼吸、神經(jīng),、消化系統(tǒng)及皮膚黏膜組織［5］,。本研究擬借助醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品不良事件主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)（the adverse
drug events active surveillance and assessment system，ADE-ASAS）［6］回顧性分析解放軍總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我院）2013年7月至2018年6月使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的住院患者電子醫(yī)療信息,，旨在獲取大樣本用藥人群中該藥物相關(guān)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn),，為臨床合理使用提供依據(jù).
資料與方法
采用真實(shí)世界研究方法（real-world study，RWS）,，利用ADE-ASAS回顧性自動(dòng)監(jiān)測(cè)2013年7月至2018年6月我院使用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（輝瑞制藥，規(guī)格：1.5 g,，商品名：舒普深）的所有住院患者電子信息.
1.2 方法
1.2.1 病例篩選方法 使用ADE-ASAS中基于決策樹(shù)法的過(guò)敏性休克模塊［7］進(jìn)行事件配置器設(shè)置,，不設(shè)置排除條件。雙人評(píng)價(jià)系統(tǒng)報(bào)警病例,。1.2.2 陽(yáng)性病例篩選及判定 ADE-ASAS自動(dòng)監(jiān)測(cè)篩查出的報(bào)警病例,，由2名研究者分別獨(dú)立逐一進(jìn)行因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)為嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者即為陽(yáng)性病例。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)依照《嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)急救指南》［8］推薦意見(jiàn)中的診斷標(biāo)準(zhǔn),，用藥后出現(xiàn)以下任一情況診斷為嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)：①皮膚和（或）黏膜系統(tǒng)癥狀及呼吸系統(tǒng)癥狀和血壓下降或其相關(guān)的終末器官功能障礙中任一系統(tǒng)癥狀,；②皮膚黏膜組織癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀,、血壓下降或終末器官功能受累,、持續(xù)的胃腸系統(tǒng)4種癥狀中2項(xiàng)及以上癥狀；③嬰兒與兒童收縮壓低于相應(yīng)年齡的正常值或比基礎(chǔ)值下降>30%,，成人收縮壓低于90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或比基礎(chǔ)值下降>30%,。嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的分級(jí)參照該指南中的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為Ⅰ,、Ⅱ,、Ⅲ、Ⅳ級(jí),，以患者出現(xiàn)的最嚴(yán)重癥狀為準(zhǔn),。當(dāng)評(píng)價(jià)結(jié)果不一致時(shí)，通過(guò)共同討論解決,，最終確定陽(yáng)性病例,。同一患者停止用藥48 h以上再次使用，記為2個(gè)例次,。1.2.3 抽樣與分組方法 將所有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)陽(yáng)性病例納入病例組,。根據(jù)陽(yáng)性病例數(shù)，按照1∶4的比例隨機(jī)抽取使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉未發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的病例資料組成對(duì)照組,。
1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法
利用Microsoft Excel 2013對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理,；利用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料,，若滿足正態(tài)分布則采用t檢驗(yàn),，若不滿足則采用秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),；采用多因素logistic回歸分析相關(guān)影響因素,。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.
2.1 系統(tǒng)自動(dòng)監(jiān)測(cè)及人工評(píng)價(jià)結(jié)果
在監(jiān)測(cè)時(shí)間段內(nèi)，使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的住院患者28 117例,、共計(jì)31 684例次,。患者平均年齡（62.3±22.4）歲,，其中男性20 419例次,，女性11 265例次；系統(tǒng)報(bào)警病例152例次,，經(jīng)人工評(píng)價(jià)確定為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉相關(guān)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)28例,，計(jì)算得到ADE-ASAS系統(tǒng)報(bào)警陽(yáng)性率18.42%,，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.88‰。28例頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉相關(guān)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病例的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果,，很可能19例,，可能9例，無(wú)ADR再暴露病例,。依照嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ級(jí)15例,，Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)1例,，詳見(jiàn)表1,。28例嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)病例中有14例（50%）為單次用藥，癥狀發(fā)生在首次用藥過(guò)程中或用藥后12 h內(nèi),，隨即停藥或更換其他抗感染藥物,，其中6例在輸注過(guò)程中出現(xiàn)癥狀；有14例（50%）為長(zhǎng)期用藥,，出現(xiàn)癥狀時(shí)間距首次用藥時(shí)間最長(zhǎng)者為首次用藥后17 d,，患者出現(xiàn)顏面部及頸部皮膚充血、皮疹,，為Ⅰ級(jí)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng),；長(zhǎng)期用藥的14例中也有3例為輸注過(guò)程中出現(xiàn)癥狀，距首次用藥時(shí)間分別為36 h,、3 d和5 d,。
2.2 對(duì)照組與病例組各指標(biāo)分析
進(jìn)一步的病例對(duì)照研究中，病例組男性16例,、女性12例,，對(duì)照組男性74例、女性46例,。病例組年齡（62.0±20.7）歲,，對(duì)照組年齡（65.7±20.5）歲。2組患者性別,、年齡,、體質(zhì)指數(shù)、飲酒史,、單次給藥劑量等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,；過(guò)敏史、吸煙史,、風(fēng)濕免疫疾病方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
2.3 頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉相關(guān)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)影響因素的logistic回歸分析
以是否發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)設(shè)為因變量,，以上述分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的過(guò)敏史、吸煙史,、風(fēng)濕免疫疾病設(shè)為自變量,，存在賦值為1，不存在賦值為0,，進(jìn)行多因素logistic分析,，結(jié)果顯示過(guò)敏史、風(fēng)濕免疫疾病是頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉相關(guān)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的影響因素
討論
3.1 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生情況分析
以往國(guó)內(nèi)關(guān)于頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致ADR的分析中表明,，該藥物以皮膚及其附件損害,、全身性損害最多見(jiàn)，主要臨床表現(xiàn)為皮疹,、瘙癢,、紅斑、過(guò)敏樣反應(yīng),、過(guò)敏性休克等,。劉憲軍等［9］研究發(fā)現(xiàn)，北京地區(qū)109例頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致ADR病例中,，皮膚及附件損害51例,、全身反應(yīng)9例，共占55.05%,。李碩碩等［10］研究也發(fā)現(xiàn),，518例次頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致ADR病例中，皮膚及其附件損害164例次,、全身性損害160例次,，共占62.55%。但以往國(guó)內(nèi)尚無(wú)該藥物相關(guān)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率的報(bào)道,。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉說(shuō)明書(shū)中一項(xiàng)12 808例用藥患者研究顯示,，皮疹與發(fā)熱的ADR發(fā)生率分別為0.45%、0.21%,。本研究結(jié)果顯示,，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為0.88‰，屬于罕見(jiàn)ADR,。28例ADR依照嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ級(jí)15例,，Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)1例,，未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng),。這得益于我院使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉前，按要求均進(jìn)行原藥皮試試驗(yàn),，但這也提示臨床使用該藥物時(shí),，即使皮試陰性也不可掉以輕心。28例ADR病例中有9例（其中3例為多次用藥）癥狀出現(xiàn)在輸注頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉過(guò)程中,，與文獻(xiàn)［11］報(bào)道的用藥30 min內(nèi)是頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致過(guò)敏性休克發(fā)生高峰期結(jié)果相似,。另有1例患者出現(xiàn)癥狀時(shí)間距首次用藥后17 d,，王維欣等［12］也曾報(bào)道過(guò)1例頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉導(dǎo)致遲發(fā)過(guò)敏性紫癜。故建議臨床上應(yīng)對(duì)即使曾經(jīng)用過(guò)或多次使用該藥的患者,，也應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù),，警惕嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，一旦出現(xiàn)該類(lèi)ADR,，應(yīng)及時(shí)停藥,，并作相應(yīng)處理。
3.2 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素分析
嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生與所使用藥物內(nèi)在的致敏原及患者自身的過(guò)敏體質(zhì)密切相關(guān),。頭孢菌素本身無(wú)免疫原性,，其高分子聚合物雜質(zhì)才是主要的抗過(guò)敏原［13］。林輝龍［14］一項(xiàng)對(duì)328例頭孢菌素類(lèi)藥物致過(guò)敏性休克的分析表明,，過(guò)敏史是該類(lèi)藥物引起過(guò)敏性休克發(fā)生的重要因素,，且過(guò)敏性休克與性別、年齡無(wú)關(guān),。本研究與對(duì)頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉相關(guān)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的性別,、年齡等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，亦發(fā)現(xiàn)性別,、年齡的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,；多因素logistic分析顯示過(guò)敏史及風(fēng)濕免疫疾病是嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。這可能與有過(guò)敏史或風(fēng)濕免疫疾病的患者機(jī)體反應(yīng)性發(fā)生改變有關(guān)［15］,。這也提醒醫(yī)務(wù)人員務(wù)必給予足夠的重視,，在使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉前，仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史,、既往疾病史,，規(guī)范皮試操作，以減少嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生,。
3.3 信息化主動(dòng)監(jiān)測(cè)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)
ADE-ASAS可提取醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system,，HIS）數(shù)據(jù)庫(kù)中的海量信息，對(duì)用藥患者的相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)及特征詞集進(jìn)行智能化分析,，篩選出報(bào)警病例,，再通過(guò)人工評(píng)價(jià)加以甄別確認(rèn)為陽(yáng)性病例。利用ADE-ASAS開(kāi)展基于真實(shí)世界證據(jù)的信息化主動(dòng)監(jiān)測(cè)與安全性評(píng)價(jià)研究,，能夠高效快捷低成本的獲得目標(biāo)藥物目標(biāo)ADR的準(zhǔn)確發(fā)生率［16］,。本研究中所用ADE-ASAS的“過(guò)敏性休克”模塊，是采用決策樹(shù)法作為文本分類(lèi)算法的,。決策樹(shù)法的文本分類(lèi)器為規(guī)則性文本分類(lèi)器,，其文本分類(lèi)規(guī)則由醫(yī)療文本研究結(jié)果與專家意見(jiàn)共同組成［17］。本研究借此回溯了醫(yī)院信息系統(tǒng)五年中31 684例次頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉用藥患者的電子醫(yī)療數(shù)據(jù),，切實(shí)顯現(xiàn)出ADE-ASAS應(yīng)用于大樣本真實(shí)世界用藥評(píng)價(jià)的優(yōu)勢(shì).
維生素C在臨床中主要用于維生素C缺乏病的治療以及維生素C的補(bǔ)充治療,，有針劑與口服制劑兩種劑型,，在臨床應(yīng)用中多采用與其他藥物聯(lián)用的方式起到治療效果，因此就不得不注意維生素C與藥物間的聯(lián)用情況.
復(fù)方木香鋁鎂與維生素C
復(fù)方木香鋁鎂是一種胃黏膜保護(hù)劑,，與維生素類(lèi)藥物聯(lián)用后會(huì)干擾維生素的吸收與清除,，影響維生素的治療效果，因此復(fù)方木香鋁鎂應(yīng)避免與維生素C聯(lián)用,。
磺胺類(lèi)藥物與維生素
像磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑等磺胺類(lèi)藥物與維生素C聯(lián)用后一方面會(huì)增加維生素C的排泄量,，降低其治療效果,；另一方面如果長(zhǎng)期使用兩種藥物進(jìn)行治療時(shí)，大劑量的維生素C會(huì)促使磺胺類(lèi)藥物在腎臟內(nèi)形成結(jié)晶,，因此兩種藥物應(yīng)避免聯(lián)用.
碳酸氫鈉與維生素C
碳酸氫鈉偏堿性,，維生素C偏酸性，兩種藥物聯(lián)用會(huì)發(fā)生中和反應(yīng),，使兩藥物的療效均降低,，因此兩藥物應(yīng)避免聯(lián)用.
紅霉素與維生素C
紅霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，在堿性環(huán)境中其抗菌作用會(huì)隨著PH值的增高而增高,，而維生素C偏酸性,，兩者聯(lián)用后紅霉素在酸性環(huán)境中會(huì)被大量分解破壞，影響其抗菌效果,，因此紅霉素不宜與維生素C聯(lián)用.
維生素B與維生素C
維生素B為兩性化合物,，其氧化性大于還原性。而維生素C具有較強(qiáng)的還原性,，當(dāng)維生素C與維生素B合用時(shí)會(huì)發(fā)生氧化還原反應(yīng),，維生素C會(huì)促使維生素B破壞為還原性維生素B而失去療效。因此維生素B不宜與維生素C聯(lián)合使用.
維生素B12與維生素C
服用大劑量的維生素C會(huì)破壞肝臟內(nèi)維生素B12的合成,，因此維生素B12缺乏者不宜大量攝入維生素C,，以免造成貧血情況.
維生素K與維生素C
維生素C具有較強(qiáng)的還原性，而維生素K具有一定氧化性,，兩藥物配伍后會(huì)發(fā)生氧化還原反應(yīng),，維生素K易導(dǎo)致失效，因此兩藥物不宜聯(lián)用.
鈣劑與維生素C
服用大劑量的維生素C會(huì)促使鈣劑在腎臟形成結(jié)晶,，因此維生素C應(yīng)避免與鈣劑聯(lián)用.
環(huán)丙沙星與維生素C
維生素C可降低環(huán)丙沙星的口服生物利用度,，減少環(huán)丙沙星的吸收，從而降低其療效,。因此在兩藥物聯(lián)用時(shí)需酌情調(diào)整環(huán)丙沙星使用劑量或者改用氧氟沙星進(jìn)行治療.
去鐵胺與維生素C
維生素C可以促使去鐵胺對(duì)鐵的絡(luò)合,，增加尿鐵的排出量，降低其療效,，因此兩藥物聯(lián)用期間可適當(dāng)增加去鐵胺的使用劑量.
普萘洛爾與維生素C
普萘洛爾與維生素C同時(shí)服用后,，維生素C會(huì)促使普萘洛爾的平均峰值血漿濃度及藥時(shí)曲線下面積顯著降低,，影響普萘洛爾的治療效果.
因此建議錯(cuò)開(kāi)普萘洛爾與維生素C的服用時(shí)間或根據(jù)患者病情需要適當(dāng)增加普萘洛爾的使用劑量
醋甲膽堿與維生素C
醋甲膽堿為M膽堿受體激動(dòng)劑，可以通過(guò)收縮支氣管平滑肌,，使支氣管分泌增加.
但與維生素C聯(lián)用后,，由于維生素C影響花生四烯酸的代謝，并且干擾前列腺素的產(chǎn)生,，從而能夠減小醋甲膽堿引起的氣道反應(yīng),，因此兩藥物聯(lián)用期間需適當(dāng)增加醋甲膽堿的使用劑量，以免影響治療效果.
富馬酸亞鐵與維生素C
富馬酸亞鐵與維生素C聯(lián)用后,，維生素C可以促使富馬酸亞鐵的吸收,，但同時(shí)也會(huì)增加胃腸道反應(yīng)的發(fā)生幾率，因此兩藥物聯(lián)用期間需密切關(guān)注胃腸道反應(yīng)的發(fā)生情況,，必要時(shí)需及時(shí)減少使用劑量.
炔雌醇與維生素C
口服1g維生素C能使炔雌醇單次口服生物利用度提高到60%-70%,，因此兩藥物聯(lián)用時(shí)需注意劑量的調(diào)整.
抗凝血藥物與維生素C
口服大劑量的維生素C可以干擾肝素、華法林鈉等藥物的抗凝效果,，縮短凝血酶原時(shí)間,，因此聯(lián)用期間需根據(jù)抗凝血效果隨時(shí)調(diào)整維生素C的使用劑量.
乙酰半胱氨酸與維生素C
維生素C為偏酸性藥物，與乙酰半胱氨酸聯(lián)用后會(huì)降低其療效,，因此在聯(lián)用期間需密切關(guān)注乙酰半胱氨酸的治療效果,，必要時(shí)需調(diào)整使用劑量或更換其他藥物進(jìn)行對(duì)癥治療.
葉酸與維生素C
維生素C為偏酸性藥物，與葉酸同時(shí)服用后,，維生素C會(huì)抑制葉酸在胃腸道中的吸收,，促使葉酸在酸性環(huán)境中迅速分解，從而導(dǎo)致葉酸藥效降低
因此在臨床應(yīng)用中用于貧血治療時(shí),，建議兩種藥物錯(cuò)開(kāi)時(shí)間服用,，建議間隔1小時(shí).
達(dá)克羅寧與維生素
將維生素C片壓碎后敷于創(chuàng)面會(huì)起到傷口愈合的作用，達(dá)克羅寧具有一定的止痛作用,，但兩者聯(lián)用后會(huì)因?yàn)?/span>PH值的不同,，使達(dá)克羅寧的解離值受到影響，導(dǎo)致其作用時(shí)間延遲,，因此兩藥物不建議聯(lián)用
除了需要注意維生素C口服制劑的聯(lián)用禁忌外,，也要注意其注射制劑不宜配伍的藥物，維生素C因?yàn)槠漭^強(qiáng)的還原性,，以及性質(zhì)不穩(wěn)定,，見(jiàn)光容易加快分解，因此需避光保存并建議單獨(dú)靜脈滴注維生素C看似普通的藥物,，需要注意的配伍禁忌頗多,，臨床應(yīng)用中需格外注意，做到安全、有效,、合理的使用
有些藥品由于制作工藝和作用機(jī)理的不同,，只能整片吞服，掰開(kāi)反而影響藥效,，如硝苯地平控釋片
服藥應(yīng)遵循藥品說(shuō)明書(shū),，掌握正確的服用方法，才能發(fā)揮藥效,，否則不但不起作用,，反而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果
不同藥物的性質(zhì)不同
在胃中易被破壞的藥物，如胰島素就不能制成口服制劑,，而要制成針劑使用,。有些藥物性質(zhì)不穩(wěn)定，如遇空氣,、光線和水分易分解、變質(zhì),，易導(dǎo)致降效或失效,，因此需要制成片劑、丸劑,，甚至還需要包衣
同一種藥物劑型不同療效,也可能會(huì)完全不同
如硫酸鎂制成藥水,，熱敷可以消腫，口服可以導(dǎo)瀉,；而制成針劑就成了抗驚厥藥,，用于治療尿毒癥、破傷風(fēng)與高血壓性腦病等
緩控釋制劑
有些藥物半衰期很短,，長(zhǎng)期服用依從性較差,，容易漏服或是錯(cuò)服，因此研發(fā)人員絞盡腦汁,，通過(guò)各種高科技手段（單層膜溶蝕系統(tǒng),、滲透泵系統(tǒng)、微囊技術(shù)等）將這類(lèi)藥物制成緩控釋制劑,，減少每天的服藥次數(shù),，大多數(shù)藥物只需一天服用一次，大大增強(qiáng)了患者的用藥依性.
緩控釋制劑常見(jiàn)用藥誤區(qū)
錯(cuò)誤服法1——碾碎
張先生,，因老年高血壓長(zhǎng)期服用硝苯地平緩釋片（10 mg/ 片）,，每日2次、每次1片,，血壓控制良好,。但近幾日氣溫驟降，張先生發(fā)覺(jué)有頭暈、心悸等不適,，故于下午5時(shí)自測(cè)血壓,，血壓為170/110 mmHg，考慮加服硝苯地平緩釋片,。但因考慮到緩釋制劑起效慢,，故自行將硝苯地平緩釋片碾碎后吞服，1h 后自測(cè)血壓,，血壓降至140/90mmHg,。
晚上7時(shí)，張先生自測(cè)血壓發(fā)現(xiàn),，血壓又升至160/100
mmHg,，認(rèn)為血壓控制效果不佳，遂又碾碎1片硝苯地平緩釋片吞服,。半小時(shí)后,，張先生出現(xiàn)頭暈、頭痛,、惡心,、心悸和胸悶癥狀，繼而發(fā)生意識(shí)模糊,，被家人送至醫(yī)院急診搶救
患者由于短時(shí)間內(nèi)連續(xù)服用了碾碎的硝苯地平緩釋片,，而碾碎的硝苯地平緩釋片會(huì)突然釋放出較大劑量的硝苯地平，由此誘發(fā)了心源性休克
錯(cuò)誤服法2——掰開(kāi)
一位老年女性高血壓病患者,，清晨口服硝苯地平控釋片后,，降壓不平穩(wěn)，上午（特別是清晨）血壓驟降,，而下午血壓回升,。經(jīng)詳細(xì)詢問(wèn)，發(fā)現(xiàn)患者將硝苯地平控釋片掰開(kāi)服用而導(dǎo)致血壓驟降
神經(jīng)科常遇到老年高血壓患者在服用硝苯地平控釋片后,，自訴此藥不好,，甚至說(shuō)其是假藥，問(wèn)其原因,，回答“服藥后未吸收,，整片藥隨大便排出來(lái)了”
臨床醫(yī)師或藥師應(yīng)充分向患者告知，此類(lèi)藥物服藥后,，藥片中的非活性成分可完整地通過(guò)胃腸道,，不溶的外殼隨大便排出.
一、什么是熱瑪吉,？
“熱瑪吉”一詞來(lái)源于英文“Thermage”的音譯,，最早是一家美國(guó)醫(yī)療器械公司“THERMAGE, INC.”（后來(lái)SOLTA MEDICAL, INC.公司的前身）及其所生產(chǎn)的一系列射頻美容設(shè)備（如Thermage CPT System）的名字,。該產(chǎn)品在引入中國(guó)后，經(jīng)其代理人和經(jīng)銷(xiāo)商等廣泛宣傳推廣,，使得“熱瑪吉”這個(gè)名字作為美容產(chǎn)品普遍被大眾知悉,，甚至一度在美容行業(yè)中作為射頻美容設(shè)備這一類(lèi)產(chǎn)品的代名詞。
二,、能起到什么作用,？
射頻美容設(shè)備的工作原理是利用特定頻率的電流直接流經(jīng)人體組織產(chǎn)生熱效應(yīng)，對(duì)皮膚及皮下組織進(jìn)行加熱收縮以促進(jìn)膠原蛋白新生,，以達(dá)到減輕皮膚皺紋等作用,。射頻美容設(shè)備的原理與外科手術(shù)中所使用的“高頻電刀”相同，頻率通常相似或略高,，通過(guò)增大治療電極與人體的接觸面積以降低電流密度,，從而使得組織溫升保持在一個(gè)可接受的范圍內(nèi)，既保護(hù)人體正常組織不受損傷,，又實(shí)現(xiàn)了刺激膠原新生的目的.
除了上述使用方式,，某些射頻美容設(shè)備也會(huì)使用較小接觸面積的治療電極（通常為陣列式微電極），使得人體皮膚在電極接觸點(diǎn)處產(chǎn)生較大的電流密度從而造成皮膚的損傷剝脫（類(lèi)似點(diǎn)陣二氧化碳激光的治療效果）,，促進(jìn)皮膚新生以改善皮膚皺紋和痤瘡瘢痕等癥狀,。還有一種射頻美容設(shè)備在陣列電極的基礎(chǔ)上引入射頻微針，通過(guò)穿刺方式可直接將射頻能量作用于真皮組織等更深層次,，以達(dá)到更好的治療效果.
常規(guī)的射頻美容設(shè)備采用雙極或多極射頻方式，使得能量更趨近于皮膚及淺表層,，如果采用單極射頻或增加額外的調(diào)制脈沖,，使得射頻能量有可能作用于更深層的脂肪組織，從而實(shí)現(xiàn)減脂的效果,。目前曾有相關(guān)用途的產(chǎn)品申報(bào)注冊(cè),，但未獲得批準(zhǔn)。已批準(zhǔn)射頻美容設(shè)備的用途僅包括皮膚皺紋和萎縮性瘢痕.
三,、有什么風(fēng)險(xiǎn),？
由于射頻美容設(shè)備本質(zhì)仍然是利用電流對(duì)人體的熱效應(yīng)，因此設(shè)備需符合相關(guān)通用和專用電氣安全標(biāo)準(zhǔn)的要求,，否則可能會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生電擊,、刺激等危害。此外,，基于不同的電流頻率和人體組織特性,，電流流經(jīng)人體的深度和區(qū)域范圍會(huì)有所區(qū)別，相應(yīng)的組織均會(huì)產(chǎn)生不同程度的熱量和溫升,，存在組織燙傷的可能,。射頻能量和特點(diǎn)和組織特性決定了其作用深度通常不會(huì)太深，主要集中在皮膚和淺表組織，為了增加患者的耐受程度,，這類(lèi)產(chǎn)品通常會(huì)采取表面降溫或表皮麻醉等措施,，以提高治療的有效性，但同時(shí)也會(huì)帶來(lái)更高的組織熱損傷風(fēng)險(xiǎn),，為確保使用的安全性,，要求患者必須處于清醒感知狀態(tài)，不允許在深度甚至全身麻醉的情況下進(jìn)行治療,。除了常見(jiàn)的皮膚紅腫,、組織燙傷等不良事件外，對(duì)皮膚進(jìn)行有創(chuàng)或剝脫治療的產(chǎn)品也會(huì)存在色沉的風(fēng)險(xiǎn)（與激光治療類(lèi)似）,。如果使用無(wú)證產(chǎn)品,、超范圍使用或不正規(guī)操作等，更會(huì)大大增加電擊,、燙傷等危害發(fā)生的概率.
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藥品通用名稱 |
不良反應(yīng)事件 |
上報(bào)科室 |
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頭孢他定 |
皮膚系統(tǒng) |
ICU |
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蛇毒血凝酶 |
皮膚系統(tǒng) |
消化內(nèi)科 |
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卡絡(luò)磺鈉/TD; |
皮膚系統(tǒng) |
消化內(nèi)科 |
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天麻素注射液 |
皮膚系統(tǒng) |
神經(jīng)內(nèi)科 |
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果糖注射液 |
皮膚系統(tǒng) |
產(chǎn)科 |
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縮宮素注射液 |
皮膚系統(tǒng) |
產(chǎn)科 |
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莫西沙星注射液 |
皮膚系統(tǒng) |
血液腫瘤科 |
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舒普深 |
皮膚系統(tǒng) |
消化科 |
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奧硝唑注射液 |
皮膚系統(tǒng) |
消化內(nèi)科 |
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卡洛磺鈉注射液 |
消化系統(tǒng) |
胸外科 |
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來(lái)立信 |
消化系統(tǒng) |
胸外科 |
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頭孢唑肟 |
消化系統(tǒng) |
泌尿外科 |
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地佐辛注射液 |
消化系統(tǒng) |
泌尿外科 |
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頭孢地嗪（韓國(guó)） |
消化系統(tǒng) |
泌尿外科 |
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地佐辛注射液 |
消化系統(tǒng) |
泌尿外科 |
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地佐辛注射液 |
消化系統(tǒng) |
泌尿外科 |
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頭孢地嗪（韓國(guó)） |
消化系統(tǒng) |
泌尿外科 |
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阿奇霉素 |
胃腸道反應(yīng) |
兒科 |
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