目 錄
2021年第四期總第72期
醫(yī)藥動態(tài)
最新衛(wèi)健委靜脈用藥指南權(quán)威發(fā)布,來看詳細解讀
臨床藥學,、用藥指導
處方點評
藥物警戒,、藥物不良反應(yīng)
質(zhì)子泵抑制劑合理用藥中臨床支持決策系統(tǒng)的作用
藥事管理、用藥小知識
藥品短缺是一個全球性難題,。藥品短缺不僅會影響正常的醫(yī)學診治工作,，降低醫(yī)療質(zhì)量和診療效率，更容易引發(fā)社會和道德問題,，特別是在急診科,。急診科中有相當比例的患者為危急重癥患者。而治療這些患者除了明確的診斷,，還要有針對性的藥物,，特別是中毒、外傷大出血,、心腦血管意外等患者,。在第一時間對這些患者給予針對性的藥物治療，是拯救生命,、提高生存質(zhì)量至關(guān)重要的一個環(huán)節(jié),。如果在急診科發(fā)生搶救藥物短缺，后果不堪設(shè)想,。短缺藥品指在一段時間或一定區(qū)域內(nèi)不能正常供應(yīng)的藥品,。最近幾年，我國藥品短缺現(xiàn)象受到廣泛關(guān)注,。為了改革完善短缺藥品供應(yīng)保障機制、更好地滿足人民健康和臨床合理用藥需求，應(yīng)對藥品短缺可能對社會造成的影響,，2017年6月,，國家衛(wèi)生健康委員會（簡稱國家衛(wèi)健委）等 9 個部門聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于改革完善短缺藥品供應(yīng)保障機制的實施意見》，要求到2020年建立成熟穩(wěn)定的短缺藥品實時監(jiān)測預警和分級應(yīng)對體系,，構(gòu)建短缺藥品信息收集,、匯總分析、部門協(xié)調(diào),、分級應(yīng)對,、行業(yè)引導“五位一體”的工作格局，形成具有中國特色的短缺藥品供應(yīng)保障制度,。2020年,，國家衛(wèi)健委會同國家短缺藥品供應(yīng)保障工作會商聯(lián)動機制的11家成員單位，組織印發(fā)了《國家短缺藥品清單管理辦法（試行）》,。上述政策的出臺是國家完善短缺藥品匯報制度的體現(xiàn),，是更好保障群眾基本用藥需求的重要措施與指引方向。本研究對急診科重點關(guān)注短缺藥品的可能替代藥品開展調(diào)查,，旨在建立急診科重點關(guān)注短缺藥品的替代藥品目錄及替代分級,，包括不同類別藥品的可替代性和同類別不同品種的可
替代性.
重點關(guān)注短缺藥品是指國家衛(wèi)健委信息中心藥品基本信息標準數(shù)據(jù)庫中指定的141種短缺藥品；最
近3 年間臨床所有在用藥物的 ATC 編碼由2016— 2018 年中國藥學會全國醫(yī)藥經(jīng)濟信息網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（簡稱 CMEI 數(shù)據(jù)庫）獲得,；藥品使用科室分布情況由 2018年北京普瑞快思醫(yī)藥咨詢有限公司醫(yī)院處方分析項目數(shù)據(jù)庫（簡稱醫(yī)院處方分析項目數(shù)據(jù)庫）獲得
首先根據(jù)醫(yī)院處方分析項目數(shù)據(jù)庫中急診科藥品使用情況,，從 141 種重點關(guān)注短缺藥品中篩選出急診科涉及的短缺藥品。按照 ATC 前四級編碼相同的原則,，在 CMEI 數(shù)據(jù)庫中找到與急診科涉及的重點關(guān)注短缺藥品ATC前四級編碼相同的藥品,，以建立急診科重點關(guān)注短缺藥品備選替代藥品初始目錄（簡稱初始目錄）。然后遴選 5位碩士以上學歷,、副高級職稱的專業(yè)藥學人員,，通過專家訪談、專家小組討論等方式,，按照急診科內(nèi)同等療效的原則,，對初始目錄中的備選替代藥品進行初篩，剔除與重點關(guān)注短缺藥品具有相同ATC前四級編碼,、但在急診科使用療效不同的藥物.
根據(jù)初篩后結(jié)果設(shè)計調(diào)查表,，調(diào)查表包括2 部分：第一部分為被調(diào)查人員基本信息，包括被調(diào)查人員所在城市,、職稱/ 職務(wù),；第二部分為重點關(guān)注短缺藥品及其備選替代藥品信息。針對每一種重點關(guān)注短缺藥品列出備選替代藥品,，并配以各種藥物的規(guī)格,、劑型信息,，以便為專家選擇替代藥品提供參考依據(jù)。其中,，替代藥品按照是否與被替代藥具有同等效用,，將替代藥品分為完全替代、大部分可替代,、部分可替代,、少部分可替代、不可替代和不確定幾種情況,。除上述閉合問題外,，為了獲取與重點關(guān)注短缺藥品具有不同 ATC 小類編碼但相同療效的替代藥品，每個重點關(guān)注短缺藥品均設(shè)置 了開放性問題,，以便被調(diào)查者補充問卷中未列出的替代藥品,。調(diào)查通過“問卷星”在網(wǎng)站和手機客戶端上實施。采用方便抽樣,，選擇中國藥學會全國醫(yī)藥經(jīng)濟信息網(wǎng)中三級甲等綜合醫(yī)院,，共 11 個省（自治區(qū)/直轄市）的33家醫(yī)院開展調(diào)查
針對某一種備選替代藥品能否判定其可替代重點關(guān)注短缺藥品,，本研究根據(jù)公式 t=（回答完全替代數(shù)+回答大部分可替代數(shù)+回答部分可替代數(shù)）（/ 回答部分可替代數(shù)+回答少部分可替代數(shù)+ 回答不可替代數(shù)）判定替代的可能性：若 t≥2,，則判定為可以替代；若 1≤t<2,，則判定為可以考慮替代,；若 t<1，則判定為不可替代,。t值越高,，說明可替代性越強。對于未提供備選替代藥品的重點關(guān)注短缺藥品,，以調(diào)查對象回答最多的選項來判斷是否可以替代,。1. 2. 4 最終替代藥品目錄的建立 遴選 16 位臨床醫(yī)學和藥學領(lǐng)域?qū)＜遥瑢φ{(diào)查后確定的替代藥品目錄,、替代藥品情況與建議進行最終審定,。根據(jù)審定意見，形成最終替代藥品目錄,，并確定替代藥品建議.
在獲得問卷信息后,，建立Excel數(shù)據(jù)庫，匯總調(diào)查信息,。研究采用描述性統(tǒng)計分析方法,，分別計算可以被替代藥物、可以考慮被替代藥物和不能被替代藥物比例,。對于調(diào)查醫(yī)生的職稱均衡性方面采用
χ2檢驗
從 141 種重點關(guān)注短缺藥品中篩選出急診科涉及的有 49 種,。其中按照 ATC 編碼前四級相同的原則,，有 30 種具有備選替代藥品，備選替代藥品共53 種,；剩下的19 種未能找到具有相同 ATC 前四級編碼的備選替代藥品,。經(jīng)過專家訪談和小組會議討論,，剔除重點關(guān)注藥品中的右旋糖酐40 粉針劑（無此劑型）,、尼卡地平片劑（急診科不常用）；剔除亞甲藍注射液和硫酸鎂注射液對應(yīng)的替代藥品（分別為復方電解質(zhì)溶液劑,、混合糖電解質(zhì)溶液劑,、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)溶液劑，維生素 C 片劑,。上述 4種與亞甲藍注射液和硫酸鎂注射液具有相同 ATC 前四級編碼但急診科內(nèi)療效不同）,，將亞甲藍注射液和硫酸鎂注射液移入無備選替代藥品的重點關(guān)注藥品目錄中。另外,，剔除3種與重點關(guān)注短缺藥品具有相同 ATC 前四級編碼但急診科內(nèi)療效不同的備選替代藥品（更昔洛韋,、納洛酮注射液、右旋糖酐羥丙甲纖維素）,。最終篩選出急診科重點關(guān)注短缺藥品共47 種,，其中有備選替代藥品的26種（對應(yīng)46種備選替代藥品）、無備選替代藥品的21種.
根據(jù)上述47種急診科重點關(guān)注短缺藥品及46種備選替代藥品設(shè)計調(diào)查表,，對33家醫(yī)院的17名藥師,、16名臨床醫(yī)師開展問卷調(diào)查。在藥師中,，中高級職稱（主管藥師以上）比例占 71%,；在醫(yī)師中，中高級職稱（主治醫(yī)師以上）比例占 88%,。被調(diào)查的藥師和醫(yī)師在職
稱 分 布 上 差 異 無 統(tǒng) 計 學 意 義（χ2=3. 15,，P>0.
05）.
查結(jié)果顯示，在 26 種提供備選替代藥品的重點關(guān)注藥種,，有 11 種（占 42. 3%）可以被備選替代藥品所替代,；有 10 種（38. 4%）在部分功能上可以考慮被替代；有 5種（19. 2%）不能被備選替代藥品替代.
在 21種無備選替代藥品的急診重點關(guān)注藥品中,，有 15 種認為不能被替代,。分別為酚妥拉明注射液、氟馬西尼注射液,、抗蝮蛇毒血清,、破傷風抗毒素注射液、破傷風抗毒素注射用無菌粉末,、青霉胺片劑,、抗眼鏡蛇毒血清注射劑,、乙酰胺注射液、左甲狀腺素鈉,、阿托品注射液,、碳酸氫鈉注射液、抗五步蛇毒血清注射液,、抗銀環(huán)蛇毒血清注射液,、硫酸鎂注射液、亞甲藍注射液,。另外6種無備選替代藥品的急診重點關(guān)注藥品可以被其他藥品替代,，分別為艾司洛爾注射液（可替代藥品：美托洛爾注射液）、多巴胺注射液（去甲腎上腺素注射液）,、破傷風人免疫球蛋白注射液（可替代藥品：破傷風抗毒素注射液）,、氫溴酸東莨菪堿注射液（可替代藥品：山莨菪堿注射液）、乙
酰半胱氨酸注射液（可替代藥品：氨溴索注射液）和復方磺胺甲噁唑（可替代藥品：磺胺對甲氧芐啶）,。
急診科重點關(guān)注短缺藥品最終替代藥品目錄的確立
經(jīng)過 16 位專家審定后,，均同意上述問卷調(diào)查結(jié)果，并對氨溴索注射液替代乙酰半胱氨酸注射液的使用增加了補充意見：對乙酰氨基酚中毒時,，乙酰半胱氨酸注射液不可替代,。整體來看，在急診科涉及的 47 種重點關(guān)注短缺藥品中,，有20種（占43%）不能被替代,，分別為尼卡地平注射劑、戊乙奎醚注射液,、重酒石酸間羥胺注射劑,、洛貝林注射液、葡糖糖酸鈣注射液,、酚妥拉明注射液,、氟馬西尼注射液、抗蝮蛇毒血清,、破傷風抗毒素注射液,、破傷風抗毒素注射用無菌粉末、青霉胺片劑,、抗眼鏡蛇毒血清注射劑,、乙酰胺注射液、左甲狀腺素鈉,、阿托品注射液,、碳酸氫鈉注射液、抗五步蛇毒血清注射液,、抗銀環(huán)蛇毒血清注射液、硫酸鎂注射液和亞甲藍注射液；有17種（36%）可以被其他藥品所替代,，有10 種（占21%）可以考慮被其他藥品替代
既往研究中，急診搶救藥短缺并不是影響急診治療質(zhì)量的因素,。但是最近幾年急搶救藥品供應(yīng)緊張問題引起社會和媒體廣泛關(guān)注［10-12］。替代藥品研究以往無先例可借鑒,；對于藥品可替代性也并無公認或權(quán)威的界定方法,。研究經(jīng)過專家討論，確定通過計算t值代表藥物的可替代性,，其主要思想是：在目前無公認或無權(quán)威的方法背景下,，基于對具有同等知識水平的調(diào)查者進行獨立調(diào)查后，根據(jù)調(diào)查結(jié)果采用多數(shù)專家的意見,，判定藥品是否可替代及其可替代級別。當然,，該種方法也會受到被調(diào)查者知識水平的限制,，發(fā)生“多數(shù)調(diào)查者認為的并非正確”的事件。但是我們認為發(fā)生此類事件的概率較小,。另外,，調(diào)查時我們也通過指定三級甲等醫(yī)院、盡量調(diào)查中高級專業(yè)技術(shù)職稱的醫(yī)師和藥師來盡量避免此類事件的發(fā)生,。該研究方法將為《醫(yī)療機構(gòu)短缺藥品分類分級與替代實用技術(shù)指南》提供量化的方法學補充,；研究建立的急診科重點關(guān)注短缺藥品替代藥品目錄，將為后續(xù)的短缺藥品監(jiān)測,、預警及應(yīng)對提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持.
結(jié)果提示,，在急診科有相當一部分的重點關(guān)注短缺藥品不可替代。對于這些不可替代的藥品,，各個醫(yī)院的急診科都應(yīng)加強管理,，定期查看、及時補充相應(yīng)藥品,，提前預警,，做好應(yīng)對措施，給醫(yī)院管理部門更多的時間尋找貨源,，增加儲備,，保障臨床治療使用，避免臨床藥品短缺現(xiàn)象的發(fā)生,。調(diào)查發(fā)現(xiàn),，部分重點關(guān)注短缺藥品及其替代藥品均為短缺藥品。例如碘解磷定注射液與氯解磷定注射液互為替代藥,，同時兩者均為短缺藥品,；二巰丙磺鈉的替代藥品為二巰基丙醇注射液,，二巰基丙醇注射液也是短缺藥品。并且研究中有些替代藥品與被替代藥品原料藥相同,。當原料藥出現(xiàn)短缺時,，也很可能無法找到替代藥品。因此,，建議國家也要加強對原料藥市場的監(jiān)督和管理作用,，優(yōu)化原料藥市場環(huán)境.
另外雖然某些替代藥功能上可以替代，但價格卻相差懸殊,。醫(yī)院在采購藥品時,，也需要綜合考慮價格和市場供應(yīng)穩(wěn)定性，以真正實現(xiàn)臨床診療替代藥品的順利轉(zhuǎn)換,。對于用量小但必須準備的藥品供應(yīng)不足（例如抗蛇毒血清,、碘解磷定注射液、氯解磷定注射液等）,，相關(guān)部門應(yīng)建立機制,，統(tǒng)一協(xié)調(diào)，保證此類藥品的及時供應(yīng).
本研究備選替代藥品的選擇采用 ATC 前四級編碼相同的藥品作為備選替代藥品,。ATC 前四級編碼相同的藥品可能與被替代藥不具有相同的功能,，同時也可能遺漏部分不具有相同 ATC 前四級編碼的替代藥品。為了克服這一缺點,，研究者通過與多位一線工作的臨床與藥學專家咨詢與討論,，確保備選替代藥品與被替代藥品在療效上一致或相似，同時為每個重點關(guān)注短缺藥品設(shè)置了開放性問題,，以便使調(diào)查者可以補充其他替代藥品,。藥品可替代性的標準無既往相關(guān)研究，而本研究所提出的可替代標準是根據(jù)多位專家意見自行提出.
本研究可能存在的局限性是：國家衛(wèi)健委信息中心指定的短缺藥品并未含劑型,。本研究基于收集到 的2016—2018年急診科常用藥的劑型對重點關(guān)注短缺藥的劑型進行補充,，并根據(jù)同類劑型替代的原則加
以判別。因此對于不是常用劑型可能會有所遺漏,。而且不同的企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品可能存在適應(yīng)癥,、用法、用量不統(tǒng)一的問題.
最新衛(wèi)健委靜脈用藥指南權(quán)威發(fā)布,來看詳細解讀
今日,，國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布了關(guān)于印發(fā)靜脈用藥調(diào)配中心建設(shè)與管理指南（下文簡稱《指南》）的通知,，在指南中，特地規(guī)范了腸外營養(yǎng)液調(diào)配技術(shù)操作規(guī)程.
9步走,，腸外營養(yǎng)液混合調(diào)配操作順序
全腸外營養(yǎng)混合液,，是在空氣凈化環(huán)境下，將機體所需的碳水化合物、氨基酸,、脂肪乳,、維生素、微量元素,、電解質(zhì)等營養(yǎng)素按比例置于密閉的3升袋混合配制后,，通過中心靜脈或周圍靜脈輸注進入機體.
在患者因手術(shù)后、消化道梗阻等原因不能經(jīng)口進食時,，腸外營養(yǎng)液注射就成了患者獲取營養(yǎng)的最重要途徑之一.
《指南》此次制定了詳細的腸外營養(yǎng)液混合調(diào)配操作順序,，可供臨床配制參考:
加入藥品前，關(guān)閉一次性靜脈營養(yǎng)輸液袋所有輸液管夾.
將磷酸鹽加入氨基酸或高濃度葡萄糖注射液中.
將其他電解質(zhì),、微量元素加入葡萄糖注射液或氨基酸注射液內(nèi),，注意不能與磷酸鹽加入同一稀釋液中，鈣離子和鎂離子也不能加入到同一稀釋液中.
用脂溶性維生素溶解水溶性維生素后,，加入脂肪乳劑中,。如果處方中不含脂肪乳，可將水溶性維生素加入5%葡萄糖注射液中溶解,。復合維生素,，可加入5%葡萄糖注射液或脂肪乳注射液中.
藥品加入一次性靜脈營養(yǎng)輸液袋順序。先加入氨基酸或含磷酸鹽氨基酸注射液,，再加入除脂肪乳注射液之外的其他液體。加入藥液時要不斷緩慢按壓輸液袋,，使充分混勻,。待上述注射液全部注入靜脈營養(yǎng)輸液袋后，及時關(guān)閉相應(yīng)兩路輸液管夾,，防止空氣進入或液體流出,。檢查一次性靜脈營養(yǎng)輸液袋內(nèi)有無渾濁、變色,、異物以及沉淀物生成.
最后注入脂肪乳注射液,，邊加邊緩慢輕壓袋體，待脂肪乳注射液全部注入一次性靜脈營養(yǎng)輸液袋后,，及時關(guān)閉輸液管夾,，防止空氣進入或液體流出.
豎直一次性靜脈營養(yǎng)輸液袋，使加藥口向上,，拆除加液管,，通過擠壓袋體排盡空氣后關(guān)閉截流夾，將無菌帽套于加藥口上.
懸掛一次性靜脈營養(yǎng)輸液袋,，檢查是否有滲出,、沉淀、異物,、變色等異常情況,。如出現(xiàn),，應(yīng)廢棄并重新調(diào)配，及時查找原因并記錄.
調(diào)配完成后的腸外營養(yǎng)成品輸液標簽應(yīng)注明總?cè)萘�,、成分,、注意事項、建議輸注時限和有效期等.
劃重點,，混合調(diào)配操作有哪些注意事項,？
影響腸外營養(yǎng)液的因素很多，在全胃腸道營養(yǎng)液的配制過程中,、配制完成后,、病人使用前，藥師應(yīng)該承擔職責,，注意觀察營養(yǎng)液的穩(wěn)定性,，以確保全腸外營養(yǎng)液的安全。
有時,，脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液微量營養(yǎng)素不夠全面,、宏觀營養(yǎng)素單一，需要額外添加不同的營養(yǎng)組分以滿足臨床需求,。但額外添加不同的營養(yǎng)組分時,，應(yīng)充分考慮添加藥物的穩(wěn)定性、相容性.
此次,，《指南》規(guī)定了腸外營養(yǎng)液的混合調(diào)配操作注意事項,，幫大家一起劃重點:
1.混合調(diào)配腸外營養(yǎng)液，應(yīng)在水平層流潔凈臺內(nèi)操作.
2.嚴格按照操作規(guī)程進行混合調(diào)配操作.
磷與鈣,、鈣與鎂不可加入到同一載體中,，避免生成沉淀.
葡萄糖注射液不宜直接與脂肪乳劑混合，以免影響其穩(wěn)定性.
電解質(zhì)不能直接加于脂肪乳中,，以免破壞乳滴穩(wěn)定性,，導致破乳.
多種微量元素注射液與甘油磷酸鈉注射液，應(yīng)分別加入兩瓶氨基酸,，避免局部濃度過高發(fā)生變色反應(yīng).
如需加胰島素和肝素鈉,，則單獨加在葡萄糖注射液或氨基酸注射液中.
3.如果有非整支（瓶）用量，應(yīng)有雙人復核確認與簽名,，并在輸液標簽上有明顯標識,，以便提示復核、校對.
怎么配,？腸外營養(yǎng)液調(diào)配還需特別關(guān)注這些!
合理使用腸外營養(yǎng)液,，可使患者獲得全面的營養(yǎng)支持，以維持細胞、組織與器官的功能和代謝,，利于患者的康復;
但不合理的應(yīng)用將導致機體內(nèi)環(huán)境的紊亂,，糖、脂肪,、氨基酸等代謝的失衡及肝腎等器官的功能障礙等并發(fā)癥以及全胃腸外營養(yǎng)的不穩(wěn)定性.
此次,，《指南》在“注意事項”下，還強調(diào)了腸外營養(yǎng)液調(diào)配應(yīng)特別關(guān)注的幾點,，解答了一些醫(yī)師朋友對腸外營養(yǎng)液配置的實際疑問:
1.營養(yǎng)評估確認患者是否需要或適合使用腸外營養(yǎng)液.
2.審核腸外營養(yǎng)用藥醫(yī)囑是否適宜準確,。推薦評估以下內(nèi)容（成人用量）:
每日補液量控制，一般按以下原則計算：第一個10kg,，補100ml/kg,；第二個10kg，補50ml/kg,；超過20kg,，補20ml/kg；發(fā)熱患者超過37℃,，每升高1℃一般宜每日多補充300ml.
糖脂比：1～2:1,；熱氮比：100～200:1
不推薦常規(guī)加入胰島素，必須加入時按照10g葡萄糖：1u胰島素加
電解質(zhì)限度：一價陽離子（Na+,、K+）不超過150mmol/L,；二價陽離子（Ca2+、Mg2+）不超過10mmol/L
丙氨酰谷氨酰胺應(yīng)與至少5倍體積的載體混合.
據(jù)相統(tǒng)計,，一份腸外營養(yǎng)液處方可含有20多種制劑組分,。而不同組分之間可能存在的配伍禁忌，且不同的組分還可能影響營養(yǎng)液穩(wěn)定性,，這些因素使得全腸外營養(yǎng)（TPN）成為臨床安全性要求最高的靜脈輸液之一，臨床上開具處方時也常出bug,。
相信此次衛(wèi)健委發(fā)布的《靜脈用藥調(diào)配中心建設(shè)與管理指南（試行）》,，能夠為臨床靜脈用藥提供有力的依據(jù)和指導原則.
為進一步減輕城鄉(xiāng)居民高血壓、糖尿�,。ㄒ韵潞喎Q“兩病”）患者醫(yī)療費用負擔,，現(xiàn)就完善“兩病”患者門診用藥保障提出指導意見如下:一、指導思想
以習近平新時代中國特色社會主義思想為指導,，全面貫徹落實黨的十九大和十九屆二中,、三中全會精神，按照“�,；�,、可持續(xù)、惠民生、推改革”的總體要求,，以城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)療保險“兩病”患者門診用藥保障為切入點,，堅持“既盡力而為、又量力而行”原則,，探索完善門診慢性病用藥保障機制,，增強基本醫(yī)保門診保障能力，減輕患者門診用藥費用負擔,，不斷提升人民群眾獲得感,、幸福感、安全感.
二,、鎖定范圍，明確保障內(nèi)容
（一）明確保障對象,。參加城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)療保險（以下簡稱“居民醫(yī)�,！保┎⒉扇∷幬镏委煹摹皟刹 被颊�.
（二）明確用藥范圍。對“兩病”患者門診降血壓或降血糖的藥物,，要按最新版國家基本醫(yī)療保險藥品目錄所列品種,，優(yōu)先選用目錄甲類藥品，優(yōu)先選用國家基本藥物,，優(yōu)先選用通過一致性評價的品種,，優(yōu)先選用集中招標采購中選藥品.
（三）明確保障水平。以二級及以下定點基層醫(yī)療機構(gòu)為依托,，對“兩病”參�,；颊唛T診發(fā)生的降血壓、降血糖藥品費用由統(tǒng)籌基金支付,，政策范圍內(nèi)支付比例要達到50％以上,。各省（區(qū),、市）要在摸清“兩病”門診用藥人數(shù),、用藥數(shù)量和金額等實際情況的基礎(chǔ)上合理設(shè)定支付政策.
（四）做好政策銜接。要做好與現(xiàn)有門診保障政策的銜接,，確保群眾待遇水平不降低,，對降血壓和降血糖以外的其他藥品費用等，或已納入門診慢性病或特殊疾病保障范圍“兩病”患者的待遇,，繼續(xù)按現(xiàn)行政策執(zhí)行,。要避免重復報銷、重復享受待遇,。要做好與住院保障的銜接,，進一步規(guī)范入院標準,，推動合理診療和科學施治.
三、配套改革,，確�,；颊呤芤�
（一）完善支付標準，合理確定支付政策,。對“兩病”用藥按通用名合理確定醫(yī)保支付標準并動態(tài)調(diào)整,。積極推進藥品集中帶量采購工作，以量換價,、招采合一,，對列入帶量采購范圍內(nèi)的藥品，根據(jù)集中采購中標價格確定同通用名藥品的支付標準,。根據(jù)“兩病”參�,；颊呔歪t(yī)和用藥分布，鼓勵開展按人頭,、按病種付費.
（二）保障藥品供應(yīng)和使用,。各有關(guān)部門要確保藥品質(zhì)量和供應(yīng)，醫(yī)療機構(gòu)要優(yōu)先使用集中采購中選藥品,，不得以費用控制,、藥占比、醫(yī)療機構(gòu)用藥品種規(guī)格數(shù)量要求,、藥事委員會審定等為由影響中選藥品的供應(yīng)保障與合理使用,。有條件的地方可探索第三方配送機制。完善“兩病”門診用藥長期處方制度,，保障患者用藥需求,，但要避免重復開藥.
（三）規(guī)范管理服務(wù)。完善醫(yī)保定點服務(wù)協(xié)議,，將“兩病”門診用藥保障服務(wù)納入?yún)f(xié)議管理,。堅持預防為主、防治結(jié)合,，落實基層醫(yī)療機構(gòu)和全科醫(yī)師責任,，加強“兩病”患者健康教育和健康管理，提高群眾防治疾病健康意識.
四,、加強領(lǐng)導，做好組織實施
（一）壓實責任,，確保待遇落實,。各省（區(qū),、市）要高度重視“兩病”門診用藥保障工作,，加強統(tǒng)籌協(xié)調(diào),，本文件印發(fā)后一個月內(nèi)出臺本省實施方案，指導督促統(tǒng)籌地區(qū)于2019年11月起開始實施,，確保群眾年內(nèi)享受待遇.
（二）細化分工,，加強協(xié)同配合。醫(yī)療保障行政部門要積極會同相關(guān)部門做好“兩病”患者門診用藥保障工作,，加強指導,，密切跟蹤工作進展。財政部門要積極參與“兩病”用藥保障有關(guān)工作,，按規(guī)定保障所需工作經(jīng)費,。衛(wèi)生健康部門要做好“兩病”患者的健康管理，加強醫(yī)療服務(wù)行為監(jiān)管,，進一步健全完善“兩病”用藥指南和規(guī)范,，規(guī)范診療行為，確保集中帶量采購藥品合理使用,。藥品監(jiān)督管理等部門負責做好“兩病”用藥一致性評價審評和生產(chǎn),、流通、配送等環(huán)節(jié)的監(jiān)督管理.
（三）加強監(jiān)管,，用好管好基金,。要健全監(jiān)督舉報、智能監(jiān)控,、信用管理等機制,，嚴厲打擊欺詐騙保行為，加強對虛假住院,、掛床住院等違規(guī)行為的監(jiān)管,，引導住院率回歸合理水平。各部門要各盡其責,，密切配合,，通力協(xié)作，及時研究解決新情況新問題,，總結(jié)推廣經(jīng)驗做法,，不斷完善“兩病”門診用藥保障機制建設(shè).
替考拉寧是一種親水性糖肽類抗生素,廣泛用于革蘭陽性菌感染,特別是嚴重或多重耐藥菌感染,包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌?研究指出,替考拉寧抗感染療效很大程度上取決于穩(wěn)態(tài)谷濃度(Cmin)?治療多重耐藥革蘭陽性菌引起的感染臨床有效Cmin不應(yīng)<10 mg/L?替考拉寧Cmin<10 mg/L時臨床有效率和細菌學有效率均較低,隨著藥物濃度的升高,患者臨床有效率和細菌學有效率可顯著增加?目前,臨床上替考拉寧的Cmin達標率較低,且影響替考拉寧Cmin達標的因素尚無統(tǒng)一的意見,若能在用藥前對替考拉寧Cmin是否達標進行預測,可為臨床早期采取干預措施提供理論依據(jù)?故有必要探討影響替考拉寧達標的因素,建立預測模型并進行模型的評估和驗證,為臨床指導個體化用藥提供參考.
資料與方法
1.1 資料回顧性收集就診于廈門大學附屬中山醫(yī)院使用替考拉寧的患者臨床數(shù)據(jù),將2019年1—10月患者的臨床數(shù)據(jù)作為建模組,2019年11—12月患者的臨床數(shù)據(jù)作為驗證組?納入標準:①年齡≥18歲;②靜脈使用替考拉寧;③用藥療程>3
d;④確診或擬診G+感染;⑤對替考拉寧進行血藥濃度監(jiān)測?排除標準:①預防或非靜脈使用替考拉寧;②無法獲取血樣或未獲得血藥濃度結(jié)果;③病例資料不全的患者;④孕婦或精神病患者?1.2 方法1.2.1 觀察指標 ①患者人口學特征:性別?年齡?體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI);②替考拉寧合并用藥情況(主要指使用頻率大于納入總?cè)藬?shù)30%的藥物):是否合并β-內(nèi)酰胺類抗菌藥?糖皮質(zhì)激素?利尿劑?抗休克血管活性藥?抗真菌藥?非甾體抗炎藥;③相關(guān)實驗室檢測指標:血紅蛋白(haemoglobin,HGB)?白細胞(white blood cell,WBC)?血清白蛋白(albumin,ALB)?谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)?谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)?內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)?尿素氮(BUN);④臨床輔助支持治療:是否合并機械通氣?氣管插管?腎臟替代治療;⑤替考拉寧使用情況:計算前3 d平均給藥劑量(MID)和Cmin?1.2.2 采血點和檢測方法 一般認為替考拉寧治療開始4 d后可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度,故本研究選擇的采血時間為第 6 劑給藥前30 min,抽取3~4
mL靜脈血于含EDTA抗凝劑的采血管,采用高效液相色譜法(HPLC)進行檢測?1.2.3 判定標準 前3 d平均給藥劑量(MID)的計算公式:(負荷給藥量+第2天給藥量+第3天給藥量)/3?內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)使用Cockcroft-Gault公式估算:男Ccr=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×血清肌酐(μmol/L)];女Ccr=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×血清肌酐(μmol/L)] ×0.85?BMI=體重(kg)/身高(m)2?1.3 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS 26.0進行統(tǒng)計學分析?計量資料以均數(shù)±標準差表示,計數(shù)資料用百分率(%)表示,采用logistic回歸對替考拉寧是否達目標Cmin的影響因素進行分析,利用回歸系數(shù)及常數(shù)項建立血藥濃度達標的預測模型1,參考OR值建立評分預測模型2?應(yīng)用Medcalc18.2.1統(tǒng)計軟件繪制受試者工作曲線(ROC曲線)并用該曲線評估模型1?2的性能?應(yīng)用建模組以外的臨床病例對模型1進行外部驗證,探討模型實際應(yīng)用效果,計算靈敏度?特異度和準確度.
結(jié)果
2.1 患者一般情況本研究共納入189例患者,其中建模組149例,驗證組40例?建模組149例患者中,替考拉寧平均血藥濃度為(13.6±7.7)
mg/L,其中未達標組即Cmin<10 mg/L的患者有54例(36.24%),達標組有95例(63.76%),達標組和未達標組間多個變量存在差異(P<0.05).2.2 多因素logistic回歸分析單因素分析中影響替考拉寧谷濃度達標的變量(BMI?WBC?Ccr?BUN?MID?合并抗休克血管活性藥和氣管插管等)納入logistic回歸模型(賦值見表2)?結(jié)果發(fā)現(xiàn),MID>533.33 mg(OR=5.834,P=0.001)?BUN>9
mmol/L(OR=1.082,P=0.024)?Ccr<80 mL/min(OR=6.010,P=0.008)是替考拉寧達標的保護因素,而合并使用抗休克血管活性藥物(OR=0.340,P=0.027)是影響替考拉寧達標的危險因素.
2.3 模型的建立根據(jù)logistic回歸篩選的危險因素,利用回歸系數(shù)及常數(shù)項建立影響替考拉寧血藥濃度達標的預測模型1,即Logit(Y)=-2.531+1.793X1+0.079X2+1.764X3-1.079X4;參考多因素分析結(jié)果的OR值進行賦值評分,建立預測模型2,即Y=6.010X1+1.082X2+5.834X3+0.340X4(方程相關(guān)系數(shù)見表3)?其中Ccr<80 mL/min為X1;BUN>9 mmol/L為X2;MID>533.33 mg為X3;合并抗休克血管活性藥為X4?2.4 模型的評估和對比建立的模型通過ROC曲線進行評估和對比,發(fā)現(xiàn)模型1和模型2的ROC曲線下面積(AUC)?靈敏度和特異度分別為0.806(P<0.001),82.11%,66.67%和0.685(P<0.001),66.67%,64.2%,見圖1和圖2?對比預測模型1和預測模型2,AUC之差為0.121且有顯著差異(SE=0.0418,P=0.003),說明預測模型1的預測效果顯著優(yōu)于預測模型2,見圖3?2.5 模型1的外部驗證將40例驗證組的臨床數(shù)據(jù)用于具有優(yōu)勢的預測模型1進行外部驗證,預測結(jié)果與實際情況比較,發(fā)現(xiàn)模型預測靈敏度和特異度分別為84.00%和73.33%,且準確度高達80.00%?通過繪制ROC曲線,發(fā)現(xiàn)AUC為0.840(P<0.001),見圖4,表明預測模型1有較好的區(qū)分度且具有良好的預測效果.
討論
替考拉寧是目前臨床上為數(shù)不多治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染有效的藥物之一,替考拉寧穩(wěn)態(tài)谷濃度是被用作預測治療效果的指標,多數(shù)研究認為當Cmin>10 mg/L時,治療革蘭陽性菌引起的感染效果較好,故本研究將替考拉寧Cmin>10 mg/L定義為血藥谷濃度達標?在表3的多因素logistic回歸分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn),MID>533.33 mg?BUN>9 mmol/L?Ccr<80 mL/min是影響替考拉寧達目標cmin的保護因素,而合并使用抗休克血管活性藥物是影響替考拉寧達標的獨立危險因素?Sato等[1]研究表明MID>533.33
mg時,更容易達到目標Cmin,與本研究結(jié)果一致?而Matthews 等研究結(jié)果顯示,增加給藥劑量(從每次400 mg 提高到600
mg)可以增加血藥濃度但并不會增加藥物毒性,故臨床上對于使用替考拉寧MID≤533.33 mg的患者,可進一步增加給藥劑量,保證血藥濃度達標率,以期提高替考拉寧治療的臨床有效率?替考拉寧幾乎全部(98%)經(jīng)腎臟排泄,腎功能是否正常對替考拉寧的藥物代謝動力學有一定影響?本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)生肌酐清除率和尿素氮對替考拉寧谷濃度達標有顯著影響,當Ccr<80 mL/min或BUN>9 mmol/L時,替考拉寧在腎臟中清除減慢而容易蓄積,導致Cmin升高,從而使替考拉寧更易達目標Cmin?Ccr和BUN都能在一定程度上反應(yīng)腎功能水平,相關(guān)研究結(jié)果表明,腎功能水平會影響替考拉寧血藥濃度?王妍等研究發(fā)現(xiàn),無論給藥方案如何,低Ccr患者替考拉寧達標率都比正常Ccr患者高?與本文表1中達標組Ccr顯著低于未達標組(P=0.01)的結(jié)果互相驗證,進一步說明低Ccr患者可能更易達目標Cmin,故患者在進行替考拉寧治療時,患者腎功能水平是臨床用藥方案決擇的前提?本研究還發(fā)現(xiàn)合并使用抗休克血管活性藥物的患者替考拉寧血藥濃度可能不易達標,研究納入的患者中有44.97%合并使用抗休克血管活性藥物(如去甲腎上腺素?腎上腺素和多巴胺等),占比較多,原因可能是納入研究的患者大部分來源于重癥病房,病情較復雜常合并感染性休克等疾病?抗休克血管活性藥物主要作用是逆轉(zhuǎn)休克癥狀,提高各組織器官血流灌注水平,合并用藥時引起的血流動力學改變,可能會導致替考拉寧的全身表觀分布容積及藥物代謝動力學發(fā)生變化,從而影響血藥濃度?相關(guān)研究表明,單次給藥劑量?年齡?肌酐清除率?體表面積?腎小球濾過率?血肌酐?是否合并抗菌藥等對替考拉寧血藥濃度有影響,本研究篩選影響替考拉寧血藥濃度達標的因素與上述研究結(jié)果不全相同,可能與納入的多因素變量不同有關(guān)?為進一步探究本結(jié)果的可靠性,對多因素回歸模型進行了評估和驗證?臨床預測模型,是指運用統(tǒng)計學方法構(gòu)建一個多變量數(shù)學模型,并利用該數(shù)學公式估計特定個體當前患有某疾病或?qū)戆l(fā)生某結(jié)局的概率?但文章中的模型在臨床中應(yīng)用較少,主要原因之一是模型未進行完整的效能評價,模型實際應(yīng)用的效果不佳,故對模型進行完整的效能評價至關(guān)重要?預測模型的效能評價包括鑒別能力?準確性和臨床實用性,其中預測模型的鑒別能力即區(qū)分能力,主要用受試者工作特征曲線(ROC曲線)來評價?ROC曲線下面積(AUC)越大,表明其預測價值越大,同時其可用于不同指標間的比較,一般認為AUC在0.7~0.9時提示結(jié)果有一定準確性?模型本質(zhì)上是預測因子的數(shù)學公式組合,為方便臨床應(yīng)用,研究者常將不同的預測因子的取值賦予不同的評分,最終的累計得分對應(yīng)一定的事件概率,以便臨床干預治療[25]?本研究根據(jù)logistic回歸的系數(shù)和常數(shù)項建立了模型1,參考OR值賦分建立了模型2,使用AUC評估模型1?2的預測效果,模型1和模型2 AUC之差為0.121(0.806
vs. 0.685 ,P=0.003),模型2的預測效能顯著低于模型1?相關(guān)研究結(jié)果顯示利用OR值評分建立的預測模型可應(yīng)用于臨床,但比回歸系數(shù)和常數(shù)項建立的預測模型穩(wěn)定性較差,與本文研究結(jié)果類似,通過兩種模型的對比表明選用多因素logistic回歸方法建立的預測模型比采用OR值建立的模型區(qū)分度和準確度更佳?另外模型1通過外部驗證ROC曲線AUC=0.840,實際運用準確度達80.00%,說明多因素logistic回歸方法建立的預測模型具有良好的臨床應(yīng)用效果,納入的因素具有一定的臨床預測價值?綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)MID?BUN?Ccr和合并抗休克血管藥物是影響替考拉寧達標的主要因素,通過上述4個變量建立的多因素logistic預測模型(模型1)比參考OR值建立的模型(模型2)預測效能更佳,建立的多因素logistic模型通過外部驗證,能根據(jù)患者臨床情況在替考拉寧用藥前預測谷濃度是否達標,可為個體化給藥提供可靠參考.
2015—2019年,中華醫(yī)學會感染病學分會和肝病學分會?美國肝病學會(American Association for the Study
of Liver Disease,AASLD)?歐洲肝病學會(European Association for
the Study of the Liver,EASL)?亞太肝病學會(Asian-Pacific
Association for the Study of Liver,APASL)分別更新了相應(yīng)的慢性乙型肝炎(chronic
hepatitis B,CHB)管理指南[《慢性乙型肝炎防治指南》2019年版(簡稱中國指南)?2018年美國肝病學會慢性乙型肝炎指南更新(簡稱AASLD指南)?2017年歐洲肝病學會慢性乙型肝炎指南(簡稱EASL指南)和2016年亞太肝病學會慢性乙型肝炎管理指南(簡稱APASL指南)],世界衛(wèi)生組織(World
Health Organization,WHO)也于2015年發(fā)表了第1版乙型肝炎管理指南(簡稱WHO指南)?本文對以上指南中關(guān)于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)管理方面的推薦建議要點進行比較,以期為我國臨床醫(yī)生開展慢性乙型肝炎的治療提供依據(jù)和借鑒.
治療目標基本一致
5個指南均指出,乙型肝炎的治療目標是最大限度地長期抑制HBV復制,減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生,延緩和減少肝功能衰竭?肝硬化失代償?肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和其他并發(fā)癥的發(fā)生,改善患者生命質(zhì)量,延長其生存時間.
抗病毒治療的判斷標準.
各指南均指出,無論乙型肝炎e抗原(hepatitis Be antigen, HBeAg)陽性或陰性的乙型肝炎患者,是否啟動抗病毒治療主要考慮以下3個因素:血清HBV DNA水平?血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平?肝臟疾病的嚴重程度,并且動態(tài)評估比單次檢測更有臨床意義?同時,還應(yīng)該考慮患者的年齡,健康狀況,HBV傳染風險,肝細胞癌或肝硬化的家族史和肝外表現(xiàn)?其中,HBV DNA定量檢測主要用于評估HBV感染者病毒復制水平,是決定抗病毒治療及判斷治療效果的重要指標?目前,5個指南中關(guān)于HBV DNA定量均采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)法(polymerase chainvreaction,PCR),但其檢測下限值因不同生產(chǎn)廠商的試劑而異?2.1 一般適應(yīng)證AASLD指南和APASL指南指出,接受抗病毒治療的乙型肝炎患者需滿足以下2個條件:①HBeAg陽性患者,HBV
DNA>20 000 U/mL;HBeAg陰性患者,HBV DNA>2 000 U/mL;②ALT持續(xù)升高>2倍正常值上限(upper
limits of normal,ULN)(AASLD指南為≥2倍ULN)?WHO指南?EASL指南和中國指南對乙型肝炎患者不再區(qū)分HBeAg狀態(tài),而是依據(jù)HBV DNA和ALT或者肝臟疾病的嚴重程度,因而,需要治療的人群范圍更廣?WHO指南指出:超過30歲,且具有持續(xù)異常的ALT(>1倍ULN),并且有高水平HBV復制的證據(jù)(HBV DNA>20 000 U/mL)的患者,建議進行治療;在無法進行HBV DNA檢測的國家(地區(qū)),排除導致ALT持續(xù)升高的其他常見原因后,例如葡萄糖耐量降低?血脂異常和脂肪肝,可以考慮治療?EASL指南指出,所有乙型肝炎患者,只要HBV DNA>2000 U/mL,ALT>1倍ULN,均應(yīng)治療?研究表明,一些HBeAg陽性患者和許多HBeAg陰性患者的HBV DNA的水平是波動的,可降低至<20 000 U/mL,甚至<2 000 U/mL[6-7]?此外,低水平的HBV DNA可能并不表示沒有進行性肝病,因為15%的HCC患者的HBV
DNA<200 U/mL[6]?中國指南的治療適應(yīng)證是最廣的,只要HBV DNA陽性?ALT持續(xù)異常(>1倍ULN)且排除其他原因,就建議抗病毒治療?2.2 肝硬化患者對于代償性肝硬化患者,APASL指南指出,HBV
DNA>2000 U/mL,而AASLD指南?EASL指南?中國指南指出,當可以檢測到HBV
DNA時,就開始抗病毒治療?對于失代償性肝硬化患者,EASL指南指出當檢測到HBV DNA時,而AASLD指南?中國指南指出當乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surfare antigen, HBsAg)為陽性時,即開始抗病毒治療?WHO指南指出,所有患有乙型肝炎的成人?青少年和兒童,且伴有代償性或失代償性肝硬化或基于成人的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)(aspartate
aminotransferase to platelet ratio index,APRI)評分>2的臨床證據(jù),均應(yīng)接受治療?2.3 患者的年齡當患者的HBV DNA?ALT?肝臟疾病嚴重程度不滿足治療標準時,年齡也是一個重要的影響因素?EASL指南?WHO指南以及中國指南都將年齡的閾值界定為>30歲,APASL指南為>35歲,AASLD指南為>40歲?2.4
ALT水平ALT水平可在一定程度上反映肝細胞損傷程度,特別是長期病毒抑制患者的ALT升高,應(yīng)進一步分析評估原因?關(guān)于ALT的ULN,各個指南采用的界值有所不同?中國指南?EASL指南和APASL指南,不分性別,均為40 IU/L;WHO指南,男性為30 U/L,女性為19
U/L,但是世界各個國家(地區(qū))也可以使用當?shù)氐臉藴?span>;AASLD指南,男性為35 U/L,女性為25 U/L.
乙型肝炎的治療
5個指南均指出,乙型肝炎的治療除抗HBV治療外,還有抗炎?抗氧化?保肝?抗纖維化和調(diào)節(jié)免疫等治療?中國指南指出,抗纖維化中藥方劑如安絡(luò)化纖丸?復方鱉甲軟肝片?扶正化瘀片等,在動物實驗和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用,對明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用?抗HBV治療可降低HBV相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率,提高患者生存率,是乙型肝炎最重要的治療措施?下文主要介紹抗HBV的藥物?3.1 藥物種類AASLD指南?EASL指南?APASL指南以及中國指南推薦核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleotide
analogues,NAs)和干擾素α(Interferon-α,IFN-α)均可用于抗病毒治療?因恩替卡韋(Entecavir,ETV)?富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir
disoproxil fumarate,TDF)?富馬酸丙酚替諾福韋(Tenofovir
alafenamide fumarate,TAF)為強效?耐藥發(fā)生率低的抗病毒藥物,具有良好的安全性,故推薦作為初治患者的首選口服藥物(APASL指南推薦的首選口服類藥物不包括TAF)?IFN-α則推薦首選聚乙二醇IFN-α(Pegylated interferon-α,Peg-IFN-α)?WHO指南推薦的NAs包括ETV?TDF?阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil,ADV)?拉米夫定(Lamivudine,LAM)?替比夫定(Telbivudine,LdT)和恩曲他濱,首選藥物為TDF?ETV;由于IFN不良反應(yīng)多,價格高,需要注射使用,在中低收入國家不易獲得,WHO指南未推薦使用IFN?3.2 關(guān)于核苷（酸）類似物與干擾素α的聯(lián)合用藥上述指南均未明確推薦IFN-α與核苷(酸)類似物聯(lián)合用藥?AASLD指南指出,Peg-IFN-α和NAs的聯(lián)合治療并未產(chǎn)生更高的治療后血清學或病毒學應(yīng)答率,因此不推薦聯(lián)合使用?韓國肝病學會(Korean Association for the Study of
the Liver,KASL)指南指出,Peg-IFN聯(lián)合核苷(酸)類似物治療的目的是提高血清學應(yīng)答(例如HBsAg丟失),因為這僅通過單獨使用NAs很難實現(xiàn),然而,與Peg-IFN或核苷(酸)類似物單藥治療相比,開始抗病毒治療時就使用Peg-IFN聯(lián)合核苷(酸)類似物沒有明顯優(yōu)勢.
治療終點和療程
中國指南提出,對于部分適合條件的患者,應(yīng)追求臨床治愈(或功能性治愈),即停止治療后仍保持HBsAg陰性[(伴或不伴抗乙型肝炎表面抗體(anti-HBs,抗-HBs)出現(xiàn))]? HBV DNA檢測不到?肝臟生物化學指標正常?肝臟組織病變改善?但因患者肝細胞核內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)未被清除,因此存在HBV再激活和發(fā)生HCC的風險[1]?EASL指南?APASL指南?WHO指南都提出,HBsAg丟失,伴有或不伴有抗-HBs是最佳終點,因為這表明了HBV復制和病毒蛋白表達的顯著抑制,而AASLD指南提出了“病毒學治愈”,即清除病毒,包括ccc DNA,但這是目前不可實現(xiàn)的目標?現(xiàn)今,最現(xiàn)實的目標是達到或者維持病毒學緩解,即通過PCR檢測不到HBV DNA?各指南推薦Peg-IFN-α的療程基本都是48周,中國指南推薦,部分患者可延長至96周?停藥標準有所差異,影響停藥的最重要的預測因子是HBsAg定量,其水平受到HBV基因型的影響.
核苷(酸)類似物治療乙型肝炎患者的療程不是確定的,其影響因素包括HBeAg狀態(tài)?HBV
DNA持續(xù)抑制的時間?是否合并肝硬化.
關(guān)于NAs治療乙型肝炎患者的停藥標準,對于HBeAg陽性非肝硬化患者,各指南都建議HBV
DNA低于檢測下限?ALT復常和HBeAg血清學轉(zhuǎn)換,再鞏固治療(1~3)年后可以考慮停止治療;對于HBeAg陰性非肝硬化患者,各指南的停藥標準差異很大?對于肝硬化患者,各指南都建議長期治療.
核苷(酸)類似物耐藥時的挽救措施
對于核苷(酸)類似物治療失敗的患者,各指南均建議檢查患者的用藥依從性,如果依從性良好的患者發(fā)生病毒學突破,就應(yīng)該基于核苷(酸)類似物交叉耐藥的資料,進行治療調(diào)整,以防止病毒載量的進一步增加,及隨后發(fā)生的ALT升高和肝病的進展?對于使用除TDF或ETV以外的NAs進行治療而發(fā)生病毒學突破的患者,各指南均推薦,要么換用另一種對耐藥具有高遺傳障礙的抗病毒藥物單一藥物治療,要么增加另一種具有互補耐藥性的抗病毒藥物聯(lián)合治療?長期的比較證據(jù)不足以支持上面的一種方法優(yōu)于另一種方法?但是,根據(jù)病毒學原理,與單一藥物治療相比,聯(lián)合抗病毒療法的病毒耐藥風險預計更低[19]?各指南對核苷(酸)類似物耐藥患者的挽救措施.
關(guān)于妊娠期婦女預防母嬰傳播的推薦意見.
乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白的聯(lián)合使用極大降低了圍產(chǎn)期的母嬰傳播率,但母嬰傳播仍會發(fā)生,主要危險因素是孕婦高病毒載量?中國指南指出,妊娠中后期HBV DNA>2×105
U/mL,在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上,可于妊娠第(24~28)周開始應(yīng)用TDF或LdT抗病毒治療?免疫耐受期孕婦可于產(chǎn)后即刻或(1~3)個月停藥?應(yīng)用TDF治療,母乳喂養(yǎng)不是禁忌證?除WHO指南外,其他3部指南也建議對妊娠中后期高病毒載量的孕婦進行抗病毒治療,但對HBV DNA定量?推薦藥物?治療開始及結(jié)束時間,以及服用藥物是否可以哺乳的規(guī)定有所不同,綜上,5個指南抗病毒治療的目標基本一致,而抗病毒治療的判斷標準?療程?治療終點?NAs耐藥時的挽救措施以及妊娠期婦女預防母嬰傳播的推薦意見均有所不同?尤其需要注意的是,當患者的HBV
DNA?ALT及肝臟疾病嚴重程度不滿足治療標準時,需要考慮患者的年齡,而各指南關(guān)于年齡的界定也不完全相同?關(guān)于推薦的藥物,AASLD指南?EASL指南?APASL指南以及中國指南推薦NAs首選ETV?TDF或TAF(APASL指南推薦的首選藥物不包括TAF),IFN-α則推薦首選Peg-IFN-α?WHO指南推薦NAs首選TDF?ETV,由于IFN不良反應(yīng)多,價格高,需要注射使用,在中低收入國家不易獲得,WHO指南未推薦使用IFN.
銀屑病(psoriasis)是一種由免疫介導的慢性炎癥性皮膚病,其與代謝綜合征?心血管疾病?抑郁癥和銀屑病關(guān)節(jié)炎等多種疾病相關(guān)?目前,銀屑病的具體發(fā)病機制尚不明確,普遍認為其與免疫?遺傳及環(huán)境等因素有關(guān)?銀屑病具有局限或廣泛分布?無傳染性?治療困難及常罹患終身等特征[2]?在我國的發(fā)病率為0.47%~0.59%,在歐美地區(qū)的發(fā)病率為1%~3%,根據(jù)發(fā)病特征的不同,主要可以分為斑塊型銀屑病?膿皰型銀屑病?紅皮病型銀屑病及關(guān)節(jié)病型銀屑病等類型[.
目前,用以治療銀屑病的藥物種類繁多,主要包括甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)?環(huán)孢素A(cyclosporine A)及維A酸類等化學藥品和生物制劑等?與化學藥品相比,生物制劑具有起效快?療效好等優(yōu)點,部分生物制劑在使用1周內(nèi)即可達到使皮膚損害完全消退的效果?隨著對銀屑病發(fā)病機制研究的不斷深入,生物制劑類藥物已經(jīng)成為一個熱點?目前,治療銀屑病的生物制劑包括腫瘤壞死因子α拮抗劑依那西普(Etanercept)?英夫利西單抗(Infliximab)?阿達木單抗(Adalimumab),白細胞介素12/23(interleukin
12/23,IL-12/23)拮抗劑烏司奴單抗(Ustekinumab)以及白細胞介素17A(interleukin 17A,IL-17A)拮抗劑司庫奇尤單抗(Secukinumab)?這些生物制劑在治療銀屑病方面取得了較好的療效,但缺陷在于對部分患者不起作用和長期使用極易產(chǎn)生耐藥性?為克服這些困難,優(yōu)時比制藥(UCB Pharma,UCB)開發(fā)了一種新型的IL-17A和白細胞介素17F(interleukin 17F,IL-17F)雙重抑制劑——Bimekizumab?Bimekizumab作為第1個IL-17A和IL-17F雙重抑制劑,首創(chuàng)了銀屑病雙靶點療法,為銀屑病的治療提供了新的治療方案?現(xiàn)有研究表明,Bimekizumab對銀屑病的治療效果優(yōu)于阿達木單抗?烏司奴單抗和司庫奇尤單抗?本文主要對Bimekizumab的基本信息?作用機制?藥物代謝動力學?臨床前研究?臨床療效及安全性等信息進行系統(tǒng)性概述.
基本信息
Bimekizumab(研發(fā)代號:UCB4940;簡寫:BKZ)為優(yōu)時比制藥研發(fā)的一種新型人源化單克隆lgG1抗體,其對IL-17A和IL-17F具有雙重抑制作用,目前處于Ⅲ期臨床研究階段.
作用機制
輔助性T細胞17(T helper 17,Th17)/IL-17通路在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要的作用,其中Th17特異性表達IL-17A和IL-17F?IL-17A與IL-17F結(jié)構(gòu)相似,具有相同的受體,且均具有較高的致炎效應(yīng)?Bimekizumab通過同時中和IL-17A和IL-17F,更充分地抑制銀屑病炎癥反應(yīng).
藥物代謝動力學
臨床試驗NCT02529956的評估結(jié)果顯示,銀屑病患者中,在8~640 mg劑量范圍內(nèi),Bimekizumab的藥物代謝動力學特性隨劑量呈線性增加[15]?在所有劑量組中,Bimekizumab的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0~t)在35.0~3709.0 μg?d?mL-1,最大血藥濃度(Cmax)為2.9~260.0 μg/L,中位達峰時間(Tmax)為0.05~0.09 d,半衰期(t1/2)為17.1~22.0 d,表觀清除率(CL)為0.15~0.19 L/d?不同劑量Bimekizumab的藥物代謝動力.
臨床試驗NCT02141763的結(jié)果顯示,Bimekizumab的血藥濃度隨劑量呈線性增加,且與時間無關(guān),具有線性清除率?Bimekizumab的估計t1/2為24 d[16]?在80 mg劑量組(在第0?3和6周分別給藥80?40和40 mg)中,Bimekizumab的Cmax為16.33 μg/L,最小血藥濃度(Cmin)為4.70 μg/L,AUC0~t為167.10 μg?d?mL-1;在160
mg劑量組(在第0?3和6周分別給藥160?80和80 mg)中,Bimekizumab的Cmax為39.02 μg/L,Cmin為14.15 μg/L,AUC0~t為435.10 μg?d?mL-1;在240 mg劑量組(在第0?3和6周分別給藥240?160和160
mg)中,Bimekizumab的Cmax為66.16 μg/L,Cmin為19.42 μg/L,AUC0~t為691.50 μg?d?mL-1;在560 mg劑量組(在第0?3和6周分別給藥560?320和320 mg)中,Bimekizumab的Cmax為134.20 μg/mL,Cmin為52.51 μg/L,AUC0~t為1463.00 μg?d?mL-1
臨床前研究
2020年,優(yōu)時比制藥公布了Bimekizumab的體外活性數(shù)據(jù),其中Bimekizumab對IL-17A的半數(shù)抑制濃度(IC50)為0.4 μg/L,對IL-17F的IC50為32.1 μg/L,對IL-17A/F的IC50為48.9 μg/L.
臨床療效
目前,可在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov)中查詢到關(guān)于Bimekizumab的臨床試驗共33項,其中Ⅰ期臨床試驗5項?Ⅱ期臨床試驗12項和Ⅲ期臨床試驗16項.
5.1 Ⅰ期臨床試驗
一項隨機?雙盲?安慰劑對照?劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗(NCT02529956),評估了Bimekizumab在斑塊狀銀屑病患者中的有效性?安全性和藥物代謝動力學特性?試驗共納入39例輕中度斑塊狀銀屑病患者,被隨機分為6組接受Bimekizumab或安慰劑的治療?其中前5組的治療劑量分別為8?40?160?480及640 mg,第6組為安慰劑組(患者在該試驗中僅接受1次Bimekizumab或安慰劑治療)?給予每組單次靜脈滴注60 min以上,在治療之后20周之內(nèi)對患者進行評估?結(jié)果顯示,Bimekizumab的臨床療效呈劑量依賴性增長?在試驗的第2周,480和640 mg劑量組的患者表現(xiàn)出快速治療響應(yīng),這2個劑量組的病變嚴重程度評分(lesion severity score,LSS)較安慰劑組降低了80%以上,銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)(psoriasis
area and severity index,PASI)較安慰劑組降低了65%以上,整體評價指標值(physician’s global assessment,PGA)平均降幅大于50%?160?480及640 mg劑量組的患者在第8~12 周之間表現(xiàn)出最大治療效果并且效果維持到第12~20 周?該試驗結(jié)果表明,Bimekizumab具有很好的療效,在給藥劑量大于160 mg時,對銀屑病患者產(chǎn)生明顯的治療作用.
5.2 Ⅱ期臨床試驗
一項為期20周的多中心?隨機?雙盲?安慰劑對照?平行?多劑量Ⅱ期臨床試驗(NCT02905006)評估了 Bimekizumab治療慢性斑塊狀銀屑病的有效性和安全性[18]?試驗共包含250例患者,患者被隨機分為6組,分別接受64?160?160(負荷劑量320
mg)?320?480 mg或安慰劑治療?給藥方式為皮下注射,患者共接受3次治療,治療時間為第0周?第4周和第8周?主要治療終點為統(tǒng)計第12周PASI
90(與基線相比達到90%改善)患者的比例?結(jié)果顯示,Bimekizumab可迅速起到治療作用,在第8周時達到次要治療終點,與安慰劑組(沒有患者達到PASI 90)比較,64?160?160(負荷劑量320)?320及480 mg給藥組中,分別有41%?58%?68%?86%及70%的患者達到PASI 90?在治療到第12周時達到主要治療終點,與安慰劑組(沒有患者達到PASI
90)比較,64?160?160(負荷劑量320
mg)?320及480 mg給藥組中,分別有給藥組中有46%?67%?75%?79%及72%的患者達到了PASI 90.
5.3 Ⅲ期臨床試驗
一項為期56周的多中心?隨機?雙盲?安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(NCT03410992)評估了Bimekizumab在中重度斑塊狀銀屑病患者中的療效?安全性及停藥影響[19]?該試驗共包含435例年齡在18歲及以上的中重度斑塊狀銀屑病患者?前16周患者被隨機分配為2組,分別為每4周1次Bimekizumab治療(349例,320
mg)或每4周1次安慰劑治療(86例)?在第16周時,接受治療且達到PASI 90的患者被重新分配(1∶1∶1)為3組,分別接受每4周1次Bimekizumab治療(320
mg)?每8周1次治療(320 mg)或安慰劑治療,給藥方式為皮下注射?結(jié)果顯示,在前16周接受每4周1次Bimekizumab治療的349例患者中有317例(90.8%)達到了PASI 90,而接受安慰劑治療的86例患者中只有1例(1.2%)達到了PASI
90?16~56周的試驗結(jié)果顯示,Bimekizumab在2種維持給藥方案(每4周1次和每8周1次接受治療)下均顯示出高水平的治療效果,且治療效果持續(xù)時間超過56周?接受每4周1次Bimekizumab治療的患者中,有86.8%的患者在第56周維持PASI 90,接受每8周1次治療的患者中有91%在第56周維持PASI 90.
一項為期52周的多中心?隨機?雙盲?陽性/安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(NCT03370133)評估了Bimekizumab在中重度斑塊狀銀屑病患者中的療效和安全性[12]?試驗共包含567例銀屑病患者(PASI評分≥12分,受銀屑病影響的體表面積≥10%)?患者按照4∶2∶1分配到Bimekizumab組(321例,每4周1次,每次320 mg)?陽性對照組(163例,烏司奴單抗治療)和安慰劑組(83例,每4周1次)治療,給藥方式均為皮下注射?結(jié)果顯示,第16周時,Bimekizumab組中有273例(85.0%)患者達到了PASI 90,陽性對照組中有81例(49.7%)患者達到了PASI
90,安慰劑組中有4例(4.8%)患者達到了PASI 90.
一項為期56周的多中心?隨機?雙盲?陽性對照Ⅲ期臨床試驗(NCT03412747)評估了Bimekizumab在中重度慢性斑塊狀銀屑病患者中的療效和安全性[11]?試驗共包含478例患者,按照1∶1∶1隨機分配為3組接受治療?第1組的給藥方案為第0~56周時每4周接受1次Bimekizumab治療,每次320 mg;第2組給藥方案為第0~16周時每4周接受1次治療,每次320 mg,第17~56周時,每8周接受1次治療,每次320 mg;第3組給藥方案為前0~24周時每2周接受1次阿達木單抗治療,每次40 mg,第25~56周時,每4周1次接受Bimekizumab治療,每次320
mg?給藥方式均為皮下注射?結(jié)果顯示,在第16周時,接受 Bimekizumab的319例患者(第1組和第2組合并)中有275例(86.2%)患者達到了PASI 90;接受阿達木單抗的159例患者中的75例(47.2%)達到了PASI 90.
一項為期48周的多中心?隨機?雙盲,陽性對照Ⅲ期臨床試驗(NCT03536884)評估了Bimekizumab在中重度慢性斑塊狀銀屑病患者中的療效和安全性[13]?試驗共包含743例患者,按照1∶1隨機分配為Bimekizumab組(373例,第0~16周,每4周1次,每次320 mg;第17~48周,每4周或每8周1次,每次320 mg)和陽性對照組(370例,第0~4周,每周1次司庫奇尤單抗,每次300 mg;第5~48周,每4周1次,每次300 mg),給藥方式均為皮下注射?試驗結(jié)果顯示,在第16周時,Bimekizumab組中有230例(61.7%)患者達到了PASI 100;陽性對照組中有181例(48.9%)患者達到了PASI 100?在第48周時,Bimekizumab組中有250例(67.0%)患者達到了PASI
100;陽性對照組中有171例(46.2%)患者達到了PASI 100.
安全性
臨床試驗NCT02529956對Bimekizumab的安全性進行了評估[15]?Bimekizumab組的不良反應(yīng)發(fā)生率為84.6%,安慰劑組為76.9%?常見的不良反應(yīng)包括頭痛(23.1%)?咽喉疼痛(19.2%)和鼻咽炎(15.4%)?在該試驗中發(fā)生了1次中等強度的不良反應(yīng)(嘔吐),該不良反應(yīng)被認為與用藥無關(guān).
在臨床試驗NCT02141763中,Bimekizumab組的不良反應(yīng)發(fā)生率為95%,安慰劑組同樣為95%[16]?對不同劑量Bimekizumab組進行比較,不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量沒有明顯的關(guān)聯(lián),且不良反應(yīng)均為輕度或中度.
臨床試驗NCT02905006的結(jié)果顯示,Bimekizumab的安全性不隨劑量而變化[18]?與安慰劑組相比,Bimekizumab組報告不良反應(yīng)的頻率更高,發(fā)生率為61%(安慰劑組為36%)?Bimekizumab組患者發(fā)生的常見不良反應(yīng)有鼻咽炎?上呼吸道感染?關(guān)節(jié)痛?γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高?中性粒細胞減少?鼻炎?扁桃體炎?口腔念珠菌病?頭痛?白細胞減少和嘔吐?Bimekizumab組中有4.3%的患者發(fā)生了真菌感染,而安慰劑組沒有患者發(fā)生真菌感染?此外,Bimekizumab組和安慰劑組分別有4.8%和2.4%的患者因不良反應(yīng)退出了臨床試驗?沒有任何嚴重事件被認為與Bimekizumab治療有關(guān),并且沒有報告過敏反應(yīng)?炎癥性腸病?神經(jīng)精神并發(fā)癥或全身感染的病例.
NCT03410992的結(jié)果顯示,在治療的前16周,接受每4周1次Bimekizumab治療(劑量為320
mg)的349例患者中不良反應(yīng)發(fā)生率為61%,安慰劑組的86例患者中不良反應(yīng)發(fā)生率為41%[19]?治療的第16~56周期間, Bimekizumab組不良反應(yīng)發(fā)生率為74%,安慰劑組為69%?
NCT03370133的結(jié)果顯示,在為期52周的試驗中,Bimekizumab組的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為6%,陽性對照組的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為8%?Bimekizumab組出現(xiàn)了鼻咽炎(21.6%)?口腔念珠菌病(15.2%)和上呼吸道感染(9.1%)等常見不良反應(yīng).
綜上所述,Bimekizumab是一種治療中重度斑塊狀銀屑病的新型生物制劑,在臨床試驗中顯示出良好的療效和安全性?基于臨床Ⅲ期試驗結(jié)果,2020年美國食品藥品管理局接受了Bimekizumab的生物制劑許可申請,歐洲藥品管理局接受了Bimekizumab的上市許可申請?NCT03370133?NCT03412747和NCT03412747 3個臨床試驗的結(jié)果顯示,在治療中重度斑塊狀銀屑病方面,Bimekizumab的療效優(yōu)于烏司奴單抗?阿達木單抗和司庫奇尤單抗?Bimekizumab的安全性較好,未出現(xiàn)因治療引起的嚴重不良反應(yīng),但安全性臨床試驗的結(jié)果顯示,Bimekizumab可能會增加患者細菌感染的風險.
處方分析：
R：
酮替芬 1mg 口服 qn
甲潑尼龍片 8mg 口服 bid
枸地氯雷他定片 8.8mg 口服 qd
復方酮康唑霜 7g 外用 bid
處方分析:枸地氯雷他定片與酮替芬存在相互作用，機制:酮替酚與抗組胺藥物有一定協(xié)同作用,。結(jié)果:兩藥有協(xié)同作用.
R:
金振口服液 10ml 口服 tid
小兒豉翹清熱顆粒 4g 口服 tid
頭孢丙烯分散片 0.25g 口服 bid
處方分析:小兒豉翹清熱顆粒與金振口服液屬于重復用藥,機制：小兒豉翹清熱顆粒與金振口服液,兩藥都含有甘草成分, 兩藥都含有大黃,、黃芩成分.
小兒豉翹清熱顆粒與金振口服液存在相互作用，機制:小兒豉翹清熱顆粒中的半夏與金振口服液中的大黃存在相互作用.結(jié)果:半夏可拮抗大黃瀉下作用.
R:
頭孢克洛干混懸劑 0.125g 口服 tid
頭孢曲松鈉針 1.5g靜滴 qd
0.9%氯化鈉注射液 250ml 靜滴 qd
處方分析: 頭孢曲松鈉針與頭孢克洛干混懸劑存在相互作用,，結(jié)果:兩藥合用可能出現(xiàn)腎毒性增加.
為進一步規(guī)范超藥品說明書用藥的管理,，更好地協(xié)助省內(nèi)各醫(yī)療機構(gòu)備案藥品超說明書使用，促進合理用藥,，由山東省藥學會循證藥學專業(yè)委員會組織有關(guān)專家編寫了《山東省超藥品說明書用藥專家共識（2021年版）》（以下簡稱《共識》）,，旨在以充分循證醫(yī)學證據(jù)為基礎(chǔ),，規(guī)范藥品超說明書使用，加強藥學監(jiān)督管理,，降低醫(yī)療機構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風險,為提高藥品治療有效性,、安全性提供循證參考依據(jù).
本《共識》是基于充分的循證醫(yī)學證據(jù)以列表目錄形式納入了山東省內(nèi)具有代表性的6家醫(yī)療機構(gòu)經(jīng)藥事管理與藥物治療學委員會批準在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)備案的超說明書用藥藥品，按照學科應(yīng)用領(lǐng)域進行分類梳理,，經(jīng)項目工作組逐一完善相關(guān)證據(jù),，并征求相關(guān)臨床專家意見，在證據(jù)等級,、臨床實際需求等基礎(chǔ)上進行充分論證評估,、精簡篩選并根據(jù)循證證據(jù)級別列出推薦建議�,！豆沧R》為列表目錄方式,，力求簡潔明了。參編人員經(jīng)認真梳理核校,，竭力確保有關(guān)證據(jù)的準確,、完善與可靠.
目錄所列證據(jù)要求:①藥品按照學科應(yīng)用領(lǐng)域分別列入8個表中，每個表按照藥品通用名稱漢語拼音排列,，便于查閱,。證據(jù)資料統(tǒng)一查新至2020年12月31日,所列指南力求最新版。國內(nèi)藥品說明書已納入,、查無可靠證據(jù)或最新文獻資料不推薦使用及目前臨床很少用的不予以入編,。②國外藥品說明書收錄情況主要查詢各國的官方網(wǎng)站，檢索Micromedex數(shù)據(jù)庫,、美國食品藥品管理局（Food and Drug
Administration,，FDA）官網(wǎng)、電子藥物標準匯編（Electronic
Medicines Compendium,，EMC）官網(wǎng),、藥智數(shù)據(jù)庫及用藥助手等。國際/國內(nèi)主流指南檢索國際指南協(xié)作網(wǎng),、美國國立臨床診療指南庫（National
Guideline Clearinghouse,，NGC）、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence,，NICE）,、蘇格蘭校際指南網(wǎng)(Scottish Intercollegiate
Guidelines Network，SIGN）,、醫(yī)脈通及用藥助手等,。醫(yī)學文獻檢索外文醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、循證指南網(wǎng),、中文醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫,。通過Micromedex數(shù)據(jù)庫2.0查詢FDA未批準的超說明書用法、證據(jù)來源,、證據(jù)等級和有效等級,。③目錄中“證據(jù)等級及依據(jù)”項只羅列證據(jù)等級1~6級，由高到低優(yōu)選排列,，最多不超過3個級別,。為簡化版面，依據(jù)中的文獻,、書籍及多次出現(xiàn)舉證.
本目錄僅供醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)師處方,、藥師審方參考。在臨床實際應(yīng)用中超藥品說明書用藥仍需按有關(guān)要求規(guī)范管理,。
質(zhì)子泵抑制劑合理用藥中臨床支持決策系統(tǒng)的作用
信息學家Simpson教授在20世紀90年代指出,，“掌控信息對于跟蹤前沿的學術(shù)進展有非常重要的意義”。生物醫(yī)學領(lǐng)域每年約有75項研究結(jié)果發(fā)布,，PubMed每年新增100多萬份生物醫(yī)學出版物,，較1965年增加了527%。面對浩瀚的信息海洋,，臨床決策者在繁忙的臨床工作中,，渴望得到真實且適用的信息支持.
質(zhì)子泵抑制劑（proton pumpinhibitors，PPIs）隨著臨床的廣泛應(yīng)用,，逐漸出現(xiàn)了超療程,、超劑量、超適應(yīng)證（off-label use）等不合理的用藥情況,。醫(yī)務(wù)工作者是持續(xù)不斷的學習者,，然而快速進展的醫(yī)學和藥學知識使仍他們存在知識的盲區(qū)。醫(yī)務(wù)人員因臨床決策失誤所導致的用藥錯誤或者處置不當是造成醫(yī)療差錯的重要原因之一,。臨床支持決策系統(tǒng)（clinicaldecision support system,，CDSS）作為一個可以幫助醫(yī)生快速、準確決策的輔助工具,，可以最大程度地減少醫(yī)生的各種決策失誤和優(yōu)化診療策略,。本文以PPIs為例，對高效地規(guī)范臨床合理用藥方式的模式進行談討.
循證證據(jù)和臨床實踐利用的分級
與醫(yī)學各分支學科及醫(yī)學本身的發(fā)展一樣,，臨床證據(jù)分級和推薦強度的發(fā)展也經(jīng)歷了最高證據(jù)從單個RCT定性到多個RCT的Meta分析定量,，從只考慮試驗設(shè)計到考慮研究質(zhì)量、結(jié)果的一致性和直接性等,，從指導各自國家到應(yīng)用于全球的過程,。2001年，美國紐約州立大學醫(yī)學中心推出證據(jù)金字塔,，即系統(tǒng)評價和Meta分析為證據(jù)的最高級,，之后被同行廣泛接納和推廣,。2016年，Murad等提出新的證據(jù)金字塔概念,，認為系統(tǒng)評價和Meta分析由于可能存在臨床異質(zhì)性,、方法學異質(zhì)性以及統(tǒng)計學的異質(zhì)性，其合并的研究結(jié)果會存在不確定性和錯誤,，對臨床研究起到的是放大鏡的作用而非為證據(jù)的最高級別,。如何將信息按照擬解決的問題先分類，再在同類信息中按事先確定的標準經(jīng)科學的評價后嚴格分級,，找出真實可靠的證據(jù),，是篩選海量信息的重要方法和技巧.
隨著醫(yī)療的規(guī)范化和決策的科學化，高質(zhì)量的臨床指南和共識用以支持醫(yī)務(wù)人員及患者在特定臨床環(huán)境下對衛(wèi)生保健問題做出恰當?shù)臎Q策,。國外不同地區(qū)對指南依從率從10%到80%,，差異跨度較大。盡管國內(nèi)調(diào)查表示,，超過80%的受調(diào)查者在醫(yī)療實踐過程中大部分或完全遵循指南,，但調(diào)研值高估了臨床實踐的真實情況，這表明臨床指南和實踐之間仍存在著鴻溝,。循證指南站在證據(jù)利用級別的金字塔上端,，應(yīng)該嵌入到CDSS，最大限度地提高醫(yī)務(wù)人員對臨床指南的遵從度,，將最佳臨床證據(jù)有效地轉(zhuǎn)為臨床實踐,，縮小知識和實踐的鴻溝，保障醫(yī)療安全和提高醫(yī)療質(zhì)量
PPIs臨床應(yīng)用現(xiàn)狀
合理的處方行為可以確保醫(yī)療資源的最佳利用,，提高有效的治療以及減少不良反應(yīng)的發(fā)生,。過去的10年中，以某三甲醫(yī)院為例,，門診患者和住院患者PPIs的處方量在不斷增加,，同時PPIs在臨床使用中出現(xiàn)了超適應(yīng)證、超療程,、超劑量等不合理使用現(xiàn)象,，增加了患者和醫(yī)保單位的經(jīng)濟負擔。一些回顧性的觀察研究顯示長期使用可能增加骨質(zhì)疏松,、感染的風險以及導致微量元素的缺乏等
我國四川省某三級醫(yī)院住院患者中PPIs使用率為35.6%,，不合理用藥病例占比為61.6%。2項對于外科手術(shù)患者使用PPIs用于應(yīng)激性潰瘍的調(diào)查顯示,，PPIs總預防用藥率分別為30.95%和76.3%,，其中無適應(yīng)證用藥率分別為59.26%和67.03%。本課題組參予的調(diào)查顯示，2018年湖南省省級和市級三甲醫(yī)院PPIs處方率最高的部門是神外科,、婦產(chǎn)科和眼科等,，同時各科室PPIs使用的合理性普遍低于50%。并且對圍手術(shù)期PPIs情況進行分析,，與臨床指南推薦的不同,，有些患者術(shù)前已經(jīng)開始使用PPIs預防應(yīng)激性潰瘍。鑒于目前PPIs臨床應(yīng)用存在不合理的現(xiàn)狀,，國家衛(wèi)生健康委2020年開始將住院患者靜脈用PPIs的使用率作為藥事管理專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標之一.
國內(nèi)外PPIs臨床應(yīng)用的指南或共識
PPIs為H+，K+-ATP酶抑制劑,，能夠抑制各種原因?qū)е碌奈杆岱置谠黾�,，為強效的抑酸藥。在消化領(lǐng)域的眾多臨床指南中明確提及PPIs在酸相關(guān)疾病中的治療作用,。截至2019年8月22日,，以proton pump
inhibitors為關(guān)鍵詞在PubMed檢索，已發(fā)表的臨床研究有18 274項,。PPIs做為近十年處方來增長較大的藥物受到國內(nèi)外特別關(guān)注,，有些省份還將PPIs列為重點監(jiān)控的藥物。隨著PPIs處方量以及報道的不良反應(yīng)增加,，全球開始針對PPIs這一類藥物制訂臨床合理使用的指南,、規(guī)范或者共識。2013年中國醫(yī)院協(xié)會藥事管理委員會出版了第一本《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學監(jiān)護》,，2015年中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會發(fā)布了《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識》,。2016年湖南省和四川省分別出臺《湖南省質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導原則（試行）》以及《四川省醫(yī)療機構(gòu)質(zhì)子泵抑制劑處方點評指南（試行）》。2017年,，美國胃腸病學會和加拿大家庭醫(yī)生學會等發(fā)布了《質(zhì)子泵抑制劑長期使用的最佳用藥建議》和基于循證的臨床實踐指南,，以及關(guān)注到PPIs做為非處方藥治療的安全性，用德爾菲法形成了基于循證的專家共識,。國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局于2018年參照世界衛(wèi)生組織指南制訂的方法,，綜合多學科專家的意見，制訂了《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導原則》,。各專業(yè)學會和各省市藥學會也對PPIs的臨床應(yīng)用制訂了相應(yīng)的指南和共識,。2018年和2019年，揚州大學和廣東省藥學會針對PPIs預防用藥問題分別發(fā)布了《質(zhì)子泵抑制劑預防性應(yīng)用專家共識》和《預防性使用質(zhì)子泵抑制劑及處方精簡專家指導意見》,。2020年,，中國藥學會醫(yī)院藥學專業(yè)委員會和中華醫(yī)學會臨床藥學分會聯(lián)合發(fā)布了《質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)化應(yīng)用專家共識》。面對眾多的共識,、指南,、指導意見，PPIs處方審核規(guī)則的制訂，需要結(jié)合當前的醫(yī)療背景和考慮藥物經(jīng)濟學的因素,，用循證的思維對證據(jù)進行評價和利用,，循證地指導臨床實踐，一方面幫助醫(yī)生進行正確的決策,，安全,、有效的用藥，另一方面規(guī)范不合理的處方行為,，是目前亟需解決的問題.
PPIs合理應(yīng)用中臨床用藥決策支持系統(tǒng)的作用
CDSS是一種人機交互信息的系統(tǒng),，基本原理為構(gòu)建各種疾病的知識庫，將各種病情的診斷標準,、閾值判斷,、治療處方、專家經(jīng)驗等輸入計算機,，借助計算機超強和精準的信息存儲,、提取功能及快速的計算能力，通過人工智能技術(shù)和計算機邏輯推理運算來模擬醫(yī)生的診斷治療思維,，幫助醫(yī)生做出快速診斷和治療決策,。循證臨床決策支持系統(tǒng)的體系架構(gòu)。在合理用藥方面的主要應(yīng)用是協(xié)助醫(yī)師,、藥師避免處方差錯,，制訂最優(yōu)治療方案。國外的醫(yī)療機構(gòu)通過CDSS有效地改善了臨床過程中的問題,，期待可以改善醫(yī)療質(zhì)量和患者的結(jié)局方面.
個人的臨床決策,、環(huán)境因素、認知因素,、行為因素,、指南的復雜性、缺乏醫(yī)務(wù)人員的培訓等都是制約臨床指南不能很好執(zhí)行的原因,，而使用CDSS可以大大降低不依從的概率,。臨床用藥決策支持系統(tǒng)將臨床指南等循證醫(yī)學證據(jù)轉(zhuǎn)化為計算機語言，助力醫(yī)生的處方行為,，有效地解決臨床醫(yī)生,、藥師的知識局限性，減少用藥差錯,，提升工作效率,，降低不必要的醫(yī)療成本，從而提高合理用藥水平,。目前全球臨床用藥決策支持系統(tǒng)主要分為三部分:
第一部分為處方審核系統(tǒng),，將用藥合理性實時審核功能嵌入到醫(yī)生工作站與藥師工作站中，根據(jù)相關(guān)法規(guī)、技術(shù)規(guī)范,，基于處方標準化的信息制訂審方規(guī)則,，如處方的規(guī)范性及藥物臨床使用的適宜性（用藥適應(yīng)證、藥物選擇,、給藥途徑,、用法用量、藥物相互作用,、配伍禁忌等）進行評價,，發(fā)現(xiàn)存在或潛在的問題，制訂并實施干預和改進措施,，促進臨床藥物合理應(yīng)用的過程,。以IT技術(shù)實現(xiàn)并依據(jù)審核問題設(shè)置的嚴重程度，給予醫(yī)生及審方藥師信息警示,，進行不合理處方的限制和攔截。此種系統(tǒng)從1990年代開始應(yīng)用,，目前國家衛(wèi)生健康委員會建議各醫(yī)療機構(gòu)通過電子處方審核系統(tǒng)進行處方審核,。并通過優(yōu)化“規(guī)則沖突審核與協(xié)調(diào)”，提升用藥合理性審核的精細程度與可擴展性,，降低審核的假陽性/假陰性率,，提升臨床藥事管理服務(wù)的專業(yè)性與接受程度。通過處方審核系統(tǒng),，制訂用藥規(guī)則精細化管理,，可以顯著降低處方不合理率，從源頭上對不合理處方進行有效干預,，保障患者的用藥安全,。目前國內(nèi)臨床應(yīng)用的6種PPIs在適應(yīng)證上不盡相同，并且原研和仿制的靜脈用PPIs在溶媒要求和室溫保存的時間有所差別,，特殊人群需要進行用藥的選擇以及劑量的調(diào)整,，這些均可以通過處方審核系統(tǒng)進行審核、限制和攔截.
第二部分為臨床藥物知識庫系統(tǒng),，集成藥品說明書,、權(quán)威醫(yī)藥書籍、臨床研究,、系統(tǒng)評價和meta分析,、指南和共識等大量證據(jù)信息，以及臨床使用率較高的Micromedex,、Up to Date,，Lexicomp等循證數(shù)據(jù)庫，進行信息的篩選、分類,、整合和評價,，為醫(yī)務(wù)人員快速的提供藥學信息服務(wù)。此部分是CDSS的核心,，也就是進行臨床決策時的規(guī)則,。比如多個學會發(fā)布的PPIs用藥指南或規(guī)范中關(guān)于PPIs的使用推薦意見不完全一致，藥師需要對這些證據(jù)進行再評價,，綜合考慮有效性,、安全性、經(jīng)濟性,、適宜性,，制訂適合實際臨床實踐的最佳推薦。但是需要將這些規(guī)則通過邏輯計算轉(zhuǎn)化為計算機可處理的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu).
第三部分為臨床用藥輔助管理系統(tǒng),，即基于臨床藥物知識庫,，基于自然語義識別技術(shù)，采用臨床邏輯,，分析患者特殊臨床情況,，快速幫助醫(yī)務(wù)人員鑒別異常監(jiān)測值、并發(fā)癥,、高危用藥,，阻止高危因素進一步發(fā)展。如腫瘤化療患者,，不應(yīng)使用PPIs預防化療后產(chǎn)生的惡心,、嘔吐；如果患者存在上消化道病變,，可對癥治療,；如果患者存在應(yīng)激性胃黏膜病變的高危因素，可以考慮應(yīng)用PPIs或H2受體拮抗劑預防,，當患者病情穩(wěn)定可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)或已經(jīng)進食,，可逐漸停藥［25］。這些用藥規(guī)則可以通過CDSS進行邏輯的分析和評判,，做出可以用藥指征的判斷以及停藥的時機,。同時可以分析基于藥物使用的管理規(guī)定、用藥實際數(shù)據(jù),，以IT技術(shù)實現(xiàn)規(guī)范管理,，促使醫(yī)生處方行為正確.
臨床醫(yī)學是一門嚴重依賴統(tǒng)計學證據(jù)的學科，而臨床用藥強調(diào)個體化,。循證臨床指南強調(diào)在大多數(shù)醫(yī)療情況下推薦的臨床決策,，在特殊的背景下,，個體化雖然與其他人治療方案不同，但同樣遵循科學的證據(jù)和研究的論證,。合理用藥的本質(zhì)是基于循證醫(yī)學做出的臨床決策,。臨床指南是循證證據(jù)的最高級，將指南的證據(jù)轉(zhuǎn)化為計算機可以識別的規(guī)則,，利用CDSS系統(tǒng)幫助臨床醫(yī)生更好的在臨床工作中踐行指南,，才能最好的利用循證醫(yī)學的證據(jù)，從而達到無為而治.
便秘(constipation)是一種多因素導致的復雜性疾病,指患者排糞困難?排糞量少?次數(shù)減少或排糞不盡感及相關(guān)不適等為主要表現(xiàn)的一類疾病,可繼發(fā)精神心理障礙?便秘是全科門診常見的疾病,老年人患病率為15%~20%,女性高于男性?本文依據(jù)全科門診接診便秘患者的臨床診療過程,逐步對病例資料進行補充,并對此過程中的臨床思維進行介紹.
主觀資料患者,女,65歲,主因“排便費力8年,加重1個月”于社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科門診就診?1.1 接診便秘患者時,全科醫(yī)生的注意事項1.1.1 思路 便秘是一種多因素導致的復雜性疾病,其臨床治療方案多取決于患者的感受,因此詳細詢問患者的病史?判斷便秘的程度?鑒別導致便秘的病因以便對便秘患者進行個體化的評估非常重要?1.1.2 知識點 根據(jù)《2017版便秘的分度與臨床策略專家共識》[1],便秘可分為輕?中?重3種程度?①輕度便秘:病程<6個月;病程雖>6個月,但排糞困難的相關(guān)癥狀較輕,對患者的生活工作影響不大;使用藥物?生物反饋治療及中醫(yī)非藥物治療等保守治療有效?根據(jù)是否伴有精神心理障礙,輕度便秘又可分為輕度Ⅰ型和Ⅱ型?②中度便秘:病程>6個月;病程雖6個月但排糞障礙的相關(guān)癥狀較重,患者自覺特別痛苦;精神心理專業(yè)評估無精神異常者;經(jīng)保守治療無效或效果很差,痛苦大,嚴重影響患者生活質(zhì)量?③重度便秘:符合中度便秘診斷標準?伴有精神心理障礙
1.2 對于便秘患者全科醫(yī)生的問診方式
接診便秘的患者需進行有針對性的病史采集,首先,應(yīng)圍繞便秘的具體表現(xiàn)展開問診,包括糞便粘稠度?頻率?排便時是否舒適?有無疼痛?是否存在便血或黏液等,準確了解便秘的特點?伴隨癥狀及嚴重程度,并應(yīng)詳細詢問患者如何定義便秘;第二,要注意尋找導致便秘的原因,一些簡單的原因如飲食改變?運動改變?是否服用已知可引起便秘的藥物等,此外還應(yīng)注意尋找器質(zhì)性疾病的相關(guān)表現(xiàn);第三,應(yīng)圍繞便秘對患者的影響進行詢問,如患者的生活質(zhì)量?有無焦慮抑郁情緒等?便秘的問診要點[3]包括①起病情況:發(fā)病時間?病程?誘因(生活環(huán)境改變?神經(jīng)緊張?藥物);②病情特點:便意?便次?排便時間?排便費力情況?糞便性狀;③伴隨癥狀:嘔吐?腹脹?腹瀉?食欲減退?乏力?頭暈?煩躁?睡眠障礙等,注意詢問報警征象如便血?貧血?腹部包塊等;④一般情況:飲食?體質(zhì)量變化;⑤診治經(jīng)過:已做檢查?應(yīng)用藥物?劑量?療效等;⑥既往病史:高血壓?糖尿病?甲狀腺疾病?胃腸相關(guān)疾病?用藥史等;⑦個人史:尤其是生活方式和社會心理因素,仔細詢問患者的飲食結(jié)構(gòu)和運動習慣,包括進食量?飲食結(jié)構(gòu)?飲水習慣等,是否有運動不足?煙酒嗜好,了解患者對便秘的看法及心情?生活質(zhì)量,了解患者家庭關(guān)系?家庭支持度以及是否有突發(fā)事件影響;⑧腫瘤家族史:詳細詢問患者的腫瘤家族史,尤其是結(jié)直腸腫瘤家族史.
1.3 問診后補充的主觀資料
患者8年前無明顯誘因逐漸出現(xiàn)便意減少,大便干硬呈球狀,排便費力,每周排便1~2次,無便血,無明顯腹痛?腹脹,無惡心?嘔吐,間斷服用通便藥(具體不詳)?1個月前開始無明顯誘因出現(xiàn)排便費力較前加重,每周仍可排便1~2次,伴腹脹,有排氣,自行服用通便藥后可排干硬球狀糞便?患者自發(fā)病以來精神?飲食正常,體質(zhì)量無明顯下降,小便正常?既往2型糖尿病病史10年,堅持服用格列美脲2 mg,每日1次,血糖控制好?2年前發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松,間斷補碳酸鈣,近1個月未服用?無高血壓?冠心病等病史,無手術(shù)?外傷史?喜肉食?進食蔬菜水果少,不吸煙,不飲酒,運動少,長期久坐?近期因便秘自覺增加綠色蔬菜和粗糧的攝入,睡眠略差,心情和生活質(zhì)量較前比無明顯下降?家庭收入穩(wěn)定,夫妻關(guān)系和睦?無腫瘤家族史.
2.1 根據(jù)問診初步病情評估結(jié)果
該患者慢性便秘,病程雖>6個月,但排便困難的相關(guān)癥狀較輕,對患者的生活工作影響不大,經(jīng)病史評估初步評為輕度便秘?目前未發(fā)現(xiàn)存在如便血?便隱血試驗陽性?貧血?消瘦等可能威脅生命的嚴重疾病的征象,無腫瘤家族史,患者喜肉食,因糖尿病原因進食蔬菜水果少,運動少,長期久坐,均與便秘相關(guān)?患者近1個月便秘有加重,睡眠略差,但心情和生活質(zhì)量較前無明顯下降,應(yīng)進一步對患者的精神心理狀況進行評估.
2.2 病史采集結(jié)束后體格檢查的關(guān)注重點
便秘患者的體格檢查應(yīng)重點關(guān)注腹部觸診和直腸檢查?腹部檢查時應(yīng)注意有無腹部包塊,部分功能性便秘患者可在左下腹乙狀結(jié)腸部位觸及條索狀塊物?檢查肛周除外局限性疾病,如有無肛門下墜?痔瘡或粘膜脫垂等?檢查肛周感覺和肛門反射,必須進行直腸指診,可能發(fā)現(xiàn)直腸腫瘤和阻塞的糞塊,同時檢查直腸大小和緊張性?另外,還應(yīng)注意尋找貧血體征?消瘦?淋巴結(jié)腫大等器質(zhì)性疾病的證據(jù).
2.3 該患者體格檢查結(jié)果
該患者體溫36.2 ℃,脈搏84次,呼吸18次,血壓130/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),身高160 cm,體質(zhì)量70 kg,體質(zhì)指數(shù)(body
mass index,BMI)23.4 kg/m2?神清,精神好,查體合作,皮膚鞏膜無黃染,結(jié)膜無蒼白,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,甲狀腺無腫大?雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心率84次,律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音?腹軟,無壓痛?反跳痛及肌緊張,未觸及包塊,腸鳴音每分鐘4次,肝脾未觸及,雙下肢無水腫?肛門指診:直腸粘膜光滑,未觸及腫物及直腸脫垂,可觸及糞塊.
2.4 為明確診斷在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心應(yīng)進行的輔助檢查
2.4.1 思路 根據(jù)《慢性便秘基層診療指南(2019年》,便秘的患者需完善以下檢查:①便常規(guī)+隱血試驗;②不能除外腸梗阻的患者需行腹部X線檢查,此項檢查對診斷巨結(jié)腸有一定的價值;③血液學檢查(血紅蛋白?血沉);④甲狀腺功能?血清鈣?血鉀?腫瘤標志物如癌胚抗原?該患者有糖尿病病史10年,由于糖尿病自主神經(jīng)病變可導致腸動力學改變?腸蠕動減慢,分泌物通過小腸時間延長,可能出現(xiàn)便秘,多見于血糖控制不良的患者,因此需完善糖化血紅蛋白?空腹血糖?餐后2 h血糖了解患者血糖控制情況
2.4.2 知識點 對于便秘患者,需引起警惕的報警征象包括:>40歲且新近發(fā)生的便秘;便血?糞便隱血試驗陽性?貧血?消瘦?腹痛持續(xù)加劇?有腹部包塊等;有結(jié)?直腸息肉史和結(jié)?直腸腫瘤家族史等?對于年齡>40歲?有報警征象的患者應(yīng)進行必要的實驗室?影像學和結(jié)腸鏡檢查,以明確便秘是否為器質(zhì)性疾病所致.
根據(jù)我國國情和結(jié)直腸癌的流行病學特征,中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會建議符合以下①和②③中任一項者均應(yīng)列為高危人群,均應(yīng)進行篩查:①年齡50~75歲;②糞便隱血試驗陽性;③既往有結(jié)直腸腺瘤性息肉,或潰瘍性結(jié)腸炎?克羅恩病等癌前疾病?而《中國結(jié)直腸癌早診篩查策略專家共識》進一步建議將40~74歲一般人群列入早診篩查對象?可使用易于接受的問卷評估和便隱血試驗進行初篩,找出高危人群進行腸鏡檢查.
2.5 在基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)對便秘患者的心理精神狀態(tài)應(yīng)做的評估
《中國慢性便秘診療指南(2013年版)》指出,慢性便秘患者常伴睡眠障礙?焦慮抑郁情緒,建議早期了解患者心理狀態(tài),在經(jīng)調(diào)整生活方式和經(jīng)驗治療仍不能緩解便秘癥狀時,應(yīng)特別注意對精神心理?睡眠狀態(tài)和社會支持情況的評估,分析判斷心理異常和便秘的因果關(guān)系?《2017版便秘的分度與臨床策略專家共識》建議,便秘患者的精神心理評估標準應(yīng)參考由中華醫(yī)學會精神醫(yī)學分會推出的精神心理評估與診斷標準《中國精神疾病分類及診斷標準第三版(CCMD-3)》?《慢性便秘基層診療指南(2019年)》也建議在基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)可對便秘患者進行初步心理評估.
2.6 便秘患者如上轉(zhuǎn)綜合醫(yī)院可開展的輔助檢查
為明確便秘是否為器質(zhì)性疾病所致?是否伴有結(jié)直腸形態(tài)學改變,對年齡>40歲?有報警征象者應(yīng)進行必要的實驗室?影像學和結(jié)腸鏡檢查,包括結(jié)腸傳輸試驗?排糞造影檢查?肛管直腸壓力測定?球囊逼出試驗?肛門肌電圖檢查?肛門直腸生理學檢查和結(jié)腸傳輸試驗有助于找出頑固性便秘患者的潛在病因,排糞造影或經(jīng)會陰超聲排糞造影有助于發(fā)現(xiàn)與排便梗阻有關(guān)的解剖異常?根據(jù)患者病情必要時還需進行腫瘤標志物?甲狀腺功能等實驗室檢查.
2.7 在基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)完成的輔助檢查與評估結(jié)果輔助檢查顯示,血常規(guī):白細胞計數(shù)(WBC) 6.9×109/L,血紅蛋白(Hb)132 g/L;X線腹平片:可見腸管脹氣,未見氣液平面;空腹血糖 6.4
mmol/L;糖化血紅蛋白6.2%?精神心理狀態(tài)評估:匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index,PSQI) 5分?廣泛性焦慮障礙量表(generalized anxiety disorder-7,GAD-7) 3分?患者健康問卷(patient health questionnaire)4分.
評估臨床診斷:慢性功能性便秘?2型糖尿病?骨質(zhì)疏松?目前存在的健康問題及評價:①老年女性,有糖尿病?骨質(zhì)疏松史;②飲食熱量高,進食蔬菜水果少,運動少;③間斷服用鈣劑;④退休人員,經(jīng)濟收入穩(wěn)定,家庭和睦,依從性良好;⑤近期因便秘睡眠略差.
3.1 患者慢性功能性便秘的診斷依據(jù)
3.1.1 思路 慢性便秘的診斷主要基于癥狀?該患者有排糞困難?排糞次數(shù)減少(每周<3次)?糞便干結(jié)癥狀,病程>6個月,不用瀉藥時很少出現(xiàn)稀便,不符合腸易激綜合征的診斷標準,考慮慢性功能性便秘可能性大?患者排糞困難對患者的生活工作影響不大,自行服用通便藥后可排干硬球狀糞便,因此評估為輕度便秘.
3.1.2 知識點 功能性便秘指排除器質(zhì)性病變因素及藥物因素所致便秘后,由于多種病理生理機制作用所導致的便秘,目前主要采用羅馬Ⅳ診斷標準[4,9],即診斷前癥狀出現(xiàn)≥6個月,且近3個月符合以下診斷標準:①必須包括以下2項或2項以上:至少25%的排便感到費力;至少25%的排便為干球糞或硬糞;至少25%的排便有不盡感;至少25%的排便有肛門直腸梗阻感和/或堵塞感;至少25%的排便需手法輔助,每周自發(fā)排便<3次;②不用瀉藥很少出現(xiàn)稀便;③不符合腸易激綜合征的診斷標準?腸易激綜合征診斷標準[10]:反復發(fā)作腹痛?腹脹?腹部不適,診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個月,近3個月具備以下任意2項或2項以上:①與排便相關(guān);②伴有排便頻率改變;③伴有糞便性狀或變化
3.2 常見引起便秘的原因及鑒別方式
3.2.1 思路常見引起便秘的原因主要包括①器質(zhì)性疾病引起的便秘:腸道疾病?內(nèi)分泌和代謝疾病?神經(jīng)系統(tǒng)疾病?肌肉疾病等多種因素均可引起便秘?年齡>40歲,有報警征象者應(yīng)進行必要的檢查明確有無器質(zhì)性疾病?報警征象包括便血?便隱血試驗陽性?貧血?消瘦?明顯腹痛?腹部包塊?有直腸腺瘤病史及結(jié)直腸腫瘤家族史?②藥物相關(guān)的便秘:如抗抑郁藥?抗組胺藥?解痙藥?阿片類藥物?鈣離子拮抗劑?利尿劑?鈣劑?鐵劑?止瀉藥等多種藥物均可引起便秘,應(yīng)詳細詢問?該患者2年前發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松,間斷補鈣,但近1個月未服用,未服用其他與便秘相關(guān)的藥物,因此不考慮藥物相關(guān)的便秘.
3.2.2 知識點 碳酸鈣水溶性差,吸收時需消耗胃酸,引起胃腸刺激而出現(xiàn)腹瀉?便秘?腹脹等胃腸道反應(yīng)?在胃酸的作用下,部分碳酸鈣會變成氯化鈣,進入腸道后形成磷酸鈣,難以被吸收的同時會抑制腸道蠕動引起便秘?在服用碳酸鈣時應(yīng)多喝水,睡前服用?間歇式補鈣?根據(jù)中國《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》,建議骨質(zhì)疏松患者盡可能通過飲食攝入充足的鈣,只有當飲食中鈣攝入不足時可給予適量的鈣劑補充,同時應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用?該患者有糖尿病不宜服用葡萄糖酸鈣,建議可改用枸櫞酸鈣或氨基酸螯合鈣等胃腸道不良反應(yīng)較少的鈣制劑.
3.3 在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心應(yīng)對患者進行的初步評估.
本例患者為老年女性,長期便秘,無明顯精神心理障礙,便秘程度初步評定為輕度便秘?近期便秘略有加重,無報警征象,體格檢查未見明顯異常,目前無威脅生命的嚴重疾病證據(jù),根據(jù)羅馬Ⅳ診斷標準,便秘原因首先應(yīng)考慮臨床上常見的功能性便秘?患者存在導致便秘的可調(diào)整的因素,如飲食?運動因素?既往間斷服用鈣劑?
4.1 非藥物治療
功能性便秘為良性疾病,治療方案多取決于患者的感受?功能性便秘患者基礎(chǔ)治療包括調(diào)整生活方式和認知治療?規(guī)律的鍛煉?高纖維飲食?多飲水以及偶爾使用緩瀉藥是預防和治療便秘最好的方法?當患者服用可能導致便秘的藥物時,可增加攝入膳食纖維以及水分的同時使用緩瀉藥以預防便秘?鑒于單純性便秘和不適當飲食?忽視排便信號?不適當?shù)纳詈凸ぷ鳡顟B(tài)?缺乏鍛煉等,所有便秘患者均需調(diào)整生活方式,包括增加膳食中纖維素和水分的攝入?適度運動,同時應(yīng)建立良好的排便習慣,建議患者在晨起或餐后2 h內(nèi)嘗試排便,每次大便時間不宜過長(<10
min)?研究證實,對便秘患者進行認知治療可使71%患者的主觀癥狀和心理評分得到改善,因此加強患者的自身認知對慢性便秘患者的治療有重要幫助?便秘患者的健康教育具體應(yīng)包括便秘的危險因素和危害?自我預防技巧?病情的自我監(jiān)測與管理3個方面的內(nèi)容,可讓患者記錄10 d的日記,記錄糞便的頻率?性質(zhì)以及排便時是否困難?該患者有糖尿病病史,應(yīng)加強患者飲食調(diào)理的健康教育?
4.2 藥物治療
經(jīng)4~8周基礎(chǔ)治療無效的便秘患者可酌情選用相應(yīng)的藥物治療,其中輕度便秘患者可選用容積性或滲透性瀉藥,必要時可聯(lián)合應(yīng)用?該患者為慢性功能性便秘且為輕度,既往有糖尿病病史,故可酌情使用聚乙二醇4000散,必要時可聯(lián)合雙歧桿菌?乳桿菌?枯草桿菌等益生菌制劑等?便秘的常用藥物見表1?另應(yīng)注意,因刺激性瀉藥對腸壁內(nèi)神經(jīng)元的損傷作用,部分學者認為需慎用,至少不應(yīng)該長期?反復應(yīng)用?其中,酚酞片為刺激性瀉藥的代表藥物之一,鑒于對酚酞片和酚酞含片進行了上市后評價,評價認為這2種藥物存在嚴重不良反應(yīng),在中國使用風險大于獲益,國家藥品監(jiān)督管理局于2021年1月12日發(fā)布了《國家藥監(jiān)局關(guān)于注銷酚酞片和酚酞含片藥品注冊證書的公告(2021年
第6號)》,決定自即日起停止酚酞片和酚酞含片在我國的生產(chǎn)?銷售和使用,并注銷藥品注冊證書(藥品批準文號)?
4.3 其他治療
伴有抑郁?焦慮障礙和睡眠障礙的患者需進行精神心理治療,必要時可應(yīng)用抗抑郁?焦慮藥物,盆底肌功能障礙導致的便秘患者可進行生物反饋治療?經(jīng)保守治療無效或有明確器質(zhì)性疾病時可考慮手術(shù)治療,術(shù)前應(yīng)全面評估患者的腸道功能和形態(tài)學異常.
4.4 便秘患者需及時轉(zhuǎn)診的指征
便秘患者轉(zhuǎn)診指征包括:①經(jīng)驗治療2~4周無效或難治性便秘;②重度便秘;③有報警征象;④器質(zhì)性疾病導致的便秘且病情嚴重;⑤出現(xiàn)并發(fā)癥如腸梗阻?直腸脫垂?糞便嵌頓等;⑥需進一步檢查除外器質(zhì)性疾病者;⑦其他需轉(zhuǎn)診情況?綜上所述,在全科門診接診便秘患者時,應(yīng)注意對其進行有針對性的問診?查體及輔助檢查,給出合理的診斷及鑒別診斷,并進行個體化評估,從而制定藥物及非藥物治療等個體化診療策略.
患者:
我家寶寶5歲了,，5個月前發(fā)熱,，在藥店買了一瓶“美林”退熱，使用了一半,，藥瓶上標示的有效期沒過,，現(xiàn)在寶寶又發(fā)熱了，那剩下的可以繼續(xù)服用嗎?
回答:
關(guān)于有效期的問題,，這里要解釋一下,，藥瓶上標示的有效期，特別是液體,、糖漿類制劑,，是指未拆包裝情況下，并按規(guī)定條件儲存時的有效期限,。但藥品拆封后，有效期是會改變的.
對于你配的“美林”（布洛芬混懸液）,，在未受到污染的情況下,，可以在室溫下保存2個月，鑒于你的實際情況,，建議原來的藥物不要繼續(xù)使用,，有污染的可能，還是重開新的藥品給寶寶使用,，這樣更安全.
藥品的有效期是指藥品在規(guī)定的儲藏條件下能夠保持其質(zhì)量的期限.
是根據(jù)藥品的穩(wěn)定性不同,，通過穩(wěn)定性實驗研究和留樣觀察而制訂的.
如何識別藥品有效期?
未拆包裝的有效期，并按規(guī)定條件儲存的,，是包裝盒上顯示的有效期�,，F(xiàn)在較常用的有3種表示方法?
1/ 直接標明有效期到日
如某藥品的有效期至2021.02.13，表示該藥品可用至2021年2月13日,，2021年2月14日不得使用,。
2/ 直接標明有效期到月
如某藥品的有效期至2020.09，表示該藥品可用至2020年9月30日,，2020年10月1日不得使用.
3/ 標明有效期年數(shù)或月數(shù)
這種方式標示的藥品有效期,，可根據(jù)批號或生產(chǎn)日期推算有效期：如某藥品的產(chǎn)品批號是1809172211,，生產(chǎn)日期是2018.09.17，有效期是24個月,，表示該藥品可用至2020年9月16日,，2020年9月17日不得使用.
藥品開封后使用期就變了
不同包裝、不同劑型的藥品在開封后的使用期限是不同的.
1/ 不同包裝的藥品
對于獨立包裝的藥品,，像板裝片劑,、板裝膠囊等，這些藥品一般都被封裝在獨立的包裝里,，也不會和外面的空氣接觸,，在規(guī)定的儲存條件下，可以放心地使用到有效期之前.
對于非獨立包裝的藥品,，像瓶裝藥片等,，一般建議在開封后半年內(nèi)用完，如果一旦藥品出現(xiàn)外觀,、顏色,、性狀的改變，就不能再使用了,。
2/ 不同劑型的藥品
1.糖漿劑: 由于里面含有糖份,，容易滋生細菌而出現(xiàn)變質(zhì)，開封后一般不宜久放,，在未受到污染的情況下,，可以室溫保存1-3個月，一般冬天不超過3個月,，夏天不超過1個月.
2.口服溶液,、混懸劑: 在未受到污染的情況下，可以室溫保存2個月.
3.眼用制劑,、鼻用制劑,，如眼藥水、滴鼻液: 開封后可保存使用4周.
4.軟膏劑（無揮發(fā)性): 室溫可以保存2個月,。同樣的,，一旦藥品出現(xiàn)外觀、氣味,、顏色,、性狀的改變，就不能再使用了.
開封后保證藥品的有效性
1,、 首先,，對于任何藥品，一旦出現(xiàn)外觀,、氣味,、顏色,、性狀等的改變，就絕對不能再使用了,！建議每3-6個月清理一次藥品,，及時處理掉變質(zhì)的藥品。
2,、 其次,，一定要按照藥品說明書上的要求儲存藥品，如需要避光保存的藥品一定要放在避光處,、需要防潮的藥品一定要保持環(huán)境的干燥,、需要冷藏的藥品一定要放進冰箱冷藏（注意冷藏溫度）.
3、 再次,，在藥品使用過程中應(yīng)該注意防止污染,，如是液體制劑必須用干凈的量杯倒出來使用，不可對著瓶口直接飲用,，量杯用完后清洗干凈,、曬干備用。倒出的液體藥品如不小心多了,，不得再倒回原瓶中,，開啟的瓶蓋應(yīng)仰放在臺面上。
4,、 最后,，藥品拆封后，在包裝上注明開封時間,，這樣以便下次服用時,，可以清楚地知道藥物是否還在使用期限內(nèi)，可否繼續(xù)服用,。
藥店經(jīng)常會遇到大爺大媽來買魚油,，硬是說成魚肝油,；同樣也會遇到家長給寶寶買魚肝油，說成魚油的,。說到底,，還是因為不了解，才會傻傻分不清.
魚油與魚肝油,，雖一字之差,，卻截然不同,；而常被稱為“魚肝油”的維生素AD滴劑與魚肝油也不完全相同.
1、魚油主要成分是ω-3不飽和脂肪酸
魚油為深海魚體內(nèi)全部油脂類物質(zhì)的總稱,，包括體油,、肝油和腦油等，是帶有微弱魚腥味的油狀液體.
主要成分是ω-3不飽和脂肪酸包括 EPA 和 DHA.
DHA是大腦和視網(wǎng)膜的重要構(gòu)成成分,，是大腦細胞形成,、發(fā)育及運作不可缺少的物質(zhì)基礎(chǔ).
EPA是血管的重要“清潔工”，疏導清理血管,，改善血液粘稠,、調(diào)節(jié)血脂、促進脂肪代謝.
2,、魚肝油主要成分為天然維生素 A,、D
魚肝油從海魚的肝臟中提取，主要成分為天然維生素 A,、維生素 D,。除此以外還會添加明膠、純化水和甘油等成分.
3,、維生素AD滴劑成分只有合成維生素A,、D.
維生素AD滴劑多由人工合成，通常是將維生素A和D以3:1的比例合成,。成分也只有維生素AD,，所以準確點說，維生素AD并不能稱之為“魚肝油”,，而是“人工合成的維生素AD油”,。
適應(yīng)癥的區(qū)別
1、魚油有促進大腦和視力發(fā)育的作用
魚油的功效主要來自其富含的多不飽和脂肪酸,，例如,，大家熟悉的DHA它是大腦皮層和視網(wǎng)膜的重要組成成分，對大腦發(fā)育及視力發(fā)育至關(guān)重要,。更重要的是魚油中含多量EPA,，可以降血脂，降低血液粘稠度.
2,、魚肝油用于預防和治療維生素AD缺乏癥.
魚肝油主要成分是脂溶性維生素A,、D。常用于防治夜盲癥,、角膜軟化等,，對呼吸道上層粘膜等表皮組織也有保護作用.
3、維生素AD滴劑與魚肝油功效相同.
用于預防和治療維生素A及D的缺乏癥,。如佝僂病,、夜盲癥及小兒手足抽搐癥等.
注意：維生素A和D是人體生長發(fā)育的必需物質(zhì),，尤其對胎兒、嬰幼兒的發(fā)育,，上皮組織的完整性,、視力、生殖器官,、血鈣和磷的恒定,、骨骼和牙的生長發(fā)育等有重要作用.
適宜人群的區(qū)別1、魚油的適宜人群
①飲食不均衡及較少攝入魚類的人士;
②常年使用電腦,，眼睛容易疲勞的人士;
③心血管病患者
④用腦過多者
要點：魚油中含多量EPA,，降血脂，降低血液粘稠度,，更適合中,、老年人
對于孕婦、產(chǎn)婦及嬰幼兒,，若想促進胎兒或?qū)殞毮X部和視力發(fā)育,，更適合服用藻油DHA。海藻油是從海洋單細胞藻類中提取,，DHA純度高,，幾乎不含EPA比較適合孕嬰、兒童服用
2,、魚肝油的適宜人群
①剛出生幼兒
②足不出戶少曬太陽者
③過敏性鼻炎患者
④孕產(chǎn)婦
3,、維生素AD滴劑的適宜人群
同“魚肝油的適宜人群”；對魚類產(chǎn)品過敏者可以服用.
小兒缺乏維生素A和維生素D時,，應(yīng)該在醫(yī)生指導下,，購買維生素 AD 制劑進行補充。真正的魚肝油,，所含維生素AD的比例并不適合作為補劑,，不能擅自給小兒服用.
要點：維生素A和維生素D長期大劑量地服用會在體內(nèi)蓄積，引起肝臟中毒,，對人體造成危害,，因此服用魚肝油及維生素AD滴劑時，一定注意控制劑量.
流行性腮腺炎
一,、病因
1. 流行性腮腺炎（痄腮）是由腮腺炎病毒引起的急性傳染病,。簡稱流腮,，亦稱痄腮,，俗稱豬頭瘋。腮腺病毒主要通過直接接觸,、空氣飛沫,、唾液,，也可通過接觸被病毒污染的物品、食具和玩具等傳染,。人群普遍易感,，但以兒童較為多見，四季都流行,，以晚冬,、早春多見。
2. 腮腺炎病毒從呼吸道侵入人體后,，在局部黏膜上皮細胞核局部淋巴結(jié)中復制,，然后進入血流，播散到腮腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng),，引起腮腺炎和腦膜炎.
二,、癥狀
1. 潛伏期平均18 日，無前驅(qū)癥狀,。起病時有發(fā)熱,、畏寒、咽痛,、頭痛,、惡心、嘔吐等全身癥狀,。數(shù)小時腮腺腫痛,，體溫逐漸可達39℃以上.
2. 腫脹是流行性腮腺炎最具特征性的癥狀。腫脹是一側(cè)或兩側(cè)以耳垂為中心,，向前,、后、下發(fā)展,，狀如梨形,，邊緣不清，有輕觸痛,，張口咀嚼時疼痛加劇.
3. 流行性腮腺炎可引起其他腺體發(fā)炎和并發(fā)癥,，如腮腺炎腦炎、睪丸炎,、胰腺炎,、甲狀腺炎.
三、用藥方案
用藥方案1（抗病毒和增加免疫功能藥-1）：如雙嘧達莫片,，3～5mg/（kg?d）,，分3 次口服，連服7～10 日
用藥方案2（抗病毒和增加免疫功能藥-2）：如西咪替丁（甲氰咪胍片）10～20mg/（kg?d）,，分3 次飯前口服,，或一次50mg，一日3 次,，連服7～10 日.
用藥方案3（中成藥-1）：如蒲地藍口服液,，口服，一次10ml,，一日3 次.
用藥方案4（中成藥-2）：如喜炎平注射液,，按5～10mg/（kg?d）加入250ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注或直接肌內(nèi)注射，一日1 次,，療程3～7 日,。兒童遵醫(yī)囑.
用藥方案5（解熱鎮(zhèn)痛藥）：如對乙酰氨基酚片，一次1 片（0.5g）,，一日不超過4 次,；或布洛芬緩釋片，口服,，成人一次1 片,，一日2 次，早晚各1 次,，兒童用量請咨詢醫(yī)師或藥師,；或阿司匹林，口服一次0.3～0.6g,，一日3 次,，必要時每4 小時1 次
用藥方案6（鎮(zhèn)痛藥）：如阿托品，飯前半小時口服,，一次0.003mg/kg,，或0.3～0.6mg，一日3 次,；肌內(nèi)或靜脈注射,，一次0.5～1mg。
用藥方案7（抗病毒）：如阿昔洛韋,，10mg/（kg?d）溶于5%葡萄糖靜脈滴注,；或利巴韋林，一日10～15mg/kg,，溶于5%葡萄糖靜脈滴注,，療程3～5 日。分2 次給藥.
用藥方案8（激素）：如潑尼松,，成人一日30～40mg,；或己烯雌酚,，一次1mg，一日3 次,，減輕腫痛.
用藥方案9（封閉藥）：如0.25%奴夫卡因20ml，睪丸炎精索周圍封閉,；或0.5%～1%普魯卡因15～20ml,，睪丸炎精索周圍封閉.
用藥方案10（外敷藥）：如可用利巴韋林及中草藥治療，紫金錠或如意金黃散用醋調(diào)后外敷
四,、聯(lián)合用藥
1. 西藥與西藥聯(lián)合用藥
用藥方案1（抗病毒和增加免疫功能藥-1：雙嘧達莫） + 用藥方案2（抗病毒和增加免疫功能藥-2：西咪替�,。┳ⅲ嚎赏瑫r加服中藥
2. 中成藥與中成藥聯(lián)合用藥
用藥方案3（中成藥-1：蒲地藍口服液） + 用藥方案4（中成藥-2：喜炎平注射液）
注：分開分時段使用
3. 腫脹疼痛嚴重聯(lián)合用藥
用藥方案7（抗病毒藥：阿昔洛韋，10mg/（kg?d） + 0.9%NaCl 靜脈滴注,，3 小時輸完） + 用藥方案6（鎮(zhèn)痛藥：阿托品,，一次0.003mg/kg，飯前半小時口服）.注1：可同時與局部敷藥同用,。 注2：在上述聯(lián)合用藥中,，凡注射劑聯(lián)用時、凡中西藥聯(lián)用時以及與必須單獨使用的藥品聯(lián)用時（包括聯(lián)用藥物相互有拮抗作用時）等,，其聯(lián)用方案中的藥品均應(yīng)獨立,、分時或序貫進行使用。
2021年第四季度我院不良反應(yīng)匯總
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藥品通用名稱 |
不良反應(yīng)事件 |
上報科室 |
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頭孢唑肟 |
皮膚系統(tǒng) |
婦科 |
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左氧氟沙星注射液 |
皮膚系統(tǒng) |
消化內(nèi)科 |
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阿莫西林克拉維酸鉀/TD; |
皮膚系統(tǒng) |
小兒科 |
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單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂 |
皮膚系統(tǒng) |
神經(jīng)內(nèi)科 |
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小兒電解質(zhì)注射液 |
皮膚系統(tǒng) |
兒科 |
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酚妥拉明注射液 |
皮膚系統(tǒng) |
兒科 |
|
莫西沙星注射液 |
皮膚系統(tǒng) |
血液腫瘤科 |
|
希舒美針 |
皮膚系統(tǒng) |
消化科 |
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奧硝唑注射液 |
皮膚系統(tǒng) |
消化內(nèi)科 |
|
卡洛磺鈉注射液 |
消化系統(tǒng) |
胸外科 |
|
來立信 |
消化系統(tǒng) |
胸外科 |
|
頭孢呋辛 |
消化系統(tǒng) |
泌尿外科 |
|
頭孢呋辛 |
消化系統(tǒng) |
婦科 |
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頭孢唑肟鈉 |
消化系統(tǒng) |
消化內(nèi)科 |
|
頭孢唑肟鈉 |
消化系統(tǒng) |
兒科 |
|
頭孢唑肟鈉 |
皮膚系統(tǒng) |
兒科 |
|
奧沙利鉑粉針 |
血液系統(tǒng) |
腫瘤科 |
|
表柔比星 |
血液系統(tǒng) |
腫瘤科 |
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